N-取代吲哚类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及N‑取代吲哚类衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备髓细胞白血病因子‑1（Mcl‑1）和/或Bcl‑2蛋白抑制剂及其用于治疗癌症中的用途。所述衍生物的结构通式如下：各取代基定义如权利要求书和说明书所述。

N substituted indole derivatives and its application

The invention belongs to the technical field of medicine, involving N substituted indole derivatives, salts, hydrates and pharmaceutically acceptable, and a pharmaceutical composition comprising the derivative as active ingredient, and in the preparation of myeloid leukemia factor 1 (Mcl 1) and / or Bcl 2 protein inhibitor and its use for treatment in cancer. The structural formula of the derivatives is as follows: each substituent is defined as a claim and a specification.

【技术实现步骤摘要】
N-取代吲哚类衍生物及其应用
：本专利技术属于医药
，涉及N-取代吲哚类衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备髓细胞白血病因子-1(Mcl-1)和/或Bcl-2蛋白抑制剂及其用于治疗癌症中的用途。
技术介绍
：细胞凋亡，又称程序性死亡，是机体维持人体内环境稳态、清除损坏或异常细胞的生理过程。细胞凋亡过程的紊乱是肿瘤发生和发展的一个重要标志，也是肿瘤对化疗药物耐受的机制之一。Bcl-2蛋白家族在线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡通路中发挥着重要的调节作用。该蛋白家族主要分为三大类：抗凋亡蛋白，包括Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1等；促凋亡蛋白Bax和Bak等；以及促凋亡BH3-only蛋白，包括Bim、Noxa、Puma等。在生物学功能方面，促凋亡蛋白Bax与Bak的寡聚化可引起线粒体外膜孔道的开放，导致细胞色素C、Omi和SMAC等促凋亡因子的释放，进一步引起大规模的caspase级联反应；Bim、Bad、Puma、Noxa等BH3-only蛋白能够通过直接或间接的方式激活Bax或Bak导致细胞凋亡的发生，而Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1通过抑制Bax、Bak、BH3-only蛋白起负调控内源性凋亡的作用。Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1等抗凋亡蛋白的高表达与肿瘤耐药和复发密切相关。近十年，靶向Bcl-2蛋白家族抗凋亡蛋白的小分子抑制剂已经成为抗肿瘤药物研究热点之一。Mcl-1(myeloidcellleukemia1)是Bcl-2蛋白家族的一员，其异常表达会使阻止细胞发生凋亡。研究发现Mcl-1在多种癌症中均有高表达，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌胰腺癌、卵巢癌、以及黑色素瘤和白血病。此外Mcl-1的过表达会使癌症对一些一线肿瘤治疗药物如紫杉醇、长春新碱、吉西他滨等产生耐药机制。同时对正在临床试验阶段的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂ABT-263产生耐药性。利用RNA干扰技术特异性的下调Mcl-1能够抑制细胞的增殖，在体外实验中发现能够诱导胰腺癌细胞发生凋亡，在小鼠模型中发现能够显著抑制肿瘤生长。利用基因沉默的手段抑制Mcl-1也能够有效的杀伤某些特定亚型的非小细胞肺癌细胞。研究表明，直接抑制Mcl-1是一种治疗癌症的有效手段。开发选择性的Mcl-1小分子抑制剂干扰Mcl-1与促凋亡蛋白的结合，无论作为工具药探讨Mcl-1机制还是用于肿瘤的治疗都具有重要意义。目前尚未有上市的Mcl-1的小分子抑制剂，Bcl-2小分子抑制剂ABT-199与2016年批准上市也证实了靶向Bcl-2家族蛋白对肿瘤治疗的积极意义。本专利技术在参考文献的基础上，设计并合成了一系列N-取代吲哚类衍生物，体分子水平测试结果表明，该类衍生物具有良好的抗凋亡蛋白结合能力；体外细胞水平测试结果表面，该类衍生物具有良好的肿瘤细胞生长抑制活性。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供N-取代吲哚类衍生物及其制备方法，和其作为Mcl-1/Bcl-2抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。本专利技术涉及通式I所示的衍生物及其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、-CONR6R7；R6、R7独立选自氢、C1-C4烷基、哌啶基、C6-C12芳基；优选地，R6、R7独立选自氢、甲基、哌啶基、哌嗪基、苯基；A为O、S、CH2；优选O或S；a为2-6之间任意整数；优选为2或3；R2为一个或多个如下取代基：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基；优选为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基；R3为氢、卤素；R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，n为1-6之间任意整数；优选n＝1；R5任选以下取代基：羟基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、C1-C6烷基氨甲酰基、含1-4个氮原子的五元杂环、羧基取代的C5-C12芳基、四氮唑、羧基苯基；本专利技术优选涉及定义如通式I的衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R1为氢；A为O或S，优选O；a＝2或3；R2为选一个或多个如下取代基：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基；R3为氢、卤素；R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，n为1-6之间任意整数，优选n＝1；R5任选以下取代基：羟基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、氨甲酰基、四氮唑、羧基苯基；本专利技术优选涉及定义如通式I的衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R1为氢；A为O或S；a＝3；R2为选一个或多个如下取代基：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基；R3为氢、卤素；R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，其中n＝1；R5任选以下取代基：羟基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、四氮唑、羧基苯基；本专利技术优选涉及定义如通式I的衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R1为-CONR6R7；R6、R7独立选自于氢、C1-C4烷基、哌啶基、C6-C12芳基；A为O；a＝3；R2为选一个或多个如下取代基：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基；R3为氢；R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，其中n＝1；R5任选以下取代基：羧基、羧基苯基；本专利技术优选涉及定义如通式I的衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R1为-CONR6R7；R6、R7为甲基、哌啶基、哌嗪基、或R6为甲基时，R7为氢、或R6为苯基时，R7为氢；A为O；a＝3；R2为一个或多个如下取代基：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、如甲氧基、乙氧基、苯氧基；R3为氢；R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，其中n＝1；R5任选以下取代基：羧基、羧基苯基；本专利技术涉及如下具体的化合物及其盐：2-((2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(1)2-((2-氨甲酰基-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(2)2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(3)2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(4)2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(5)2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(6)2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(7)2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(8)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(9)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(10)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(11)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(12)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
通I所示的N‑取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R1为氢、-CONR6R7；R6、R7独立选自氢、C1-C4烷基、哌啶基、C6-C12芳基；A为O、S、CH2；a为2-6之间任意整数；R2为一个或多个如下取代基：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基；R4为羧基、-O-(CH2)n-R5，n为1-6之间任意整数；R5任选以下取代基：羟基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氰基、C1-C6烷基氨甲酰基、含1-4个氮原子的五元杂环、羧基取代的C5-C12芳基、四氮唑、羧基苯基。2.权利要求1所述的通I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R1为氢、-CONR6R7；R6、R7独立选自氢、甲基、哌啶基、哌嗪基、苯基。3.权利要求1或2所述的通I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐：其中，A为O或S。4.权利要求1-3任何一项所述的通I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐：R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基。5.权利要求1-4任何一项所述的通I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐：a为2或3。6.权利要求1-5任何一项所述的通I所示的N-取代吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐，选自：2-((2-氨甲酰基-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(1)2-((2-氨甲酰基-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(2)2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(3)2-((2-氨甲酰基-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(4)2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(5)2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(6)2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(7)2-((2-氨甲酰基-1-(3-(4-苯氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(8)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(9)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(10)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(二甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(11)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(12)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-氨甲酰基-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(13)2-((1-(3-(4-叔丁基苯氧基)丙基)-2-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基)氧基)甲基)苯甲酸(14)6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-苯氧乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(15)6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(对甲苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(16)6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(17)6-((1H-四氮唑-5-基)-1-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(18)2-((1-(3-(苯氧丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(19)2-((1-(3-(间甲苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(20)2-((1-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(21)2-((1-(3-(3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(22)2-((1-(2-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(23)2-((1-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(24)2-((1-(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(25)2-((1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-吲哚-6-基)氧基)乙酸(26)2-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵临襄，刘丹，栾升霖，葛琪，代明阳，景永奎，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21