一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸的合成方法，第一步：以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体；或者以(E)‑4‑芳基‑2‑丁烯醛为起始原料，经不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体；第二步：(3R)‑N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体经高压氢化直接制得手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸。本发明专利技术提供的合成方法操作简单、反应条件温和，目标产物总收率达到60‑69％，所得目标产物的ee值高达96％等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。

A method for synthesizing chiral N Boc 3 4 aryl amino butyric acid

The synthesis method, the invention relates to a chiral N Boc 3 4 aryl amino butyric acid first step: using allyl aromatic compounds and crotonaldehyde as the starting material, through cross metathesis reaction, asymmetric conjugate addition of one pot reaction and oxidation reaction for the synthesis of N Boc 3 aryl methyl 5 oxo isoxazole intermediates; or (E) 4 aryl 2 crotonaldehyde as starting material by asymmetric conjugate addition one pot reaction and oxidation reaction of continuous reaction synthesis of N Boc 3 aryl methyl 5 oxo isoxazole intermediates; second step: (3R) N Boc 3 aryl methyl 5 oxo isoxazole intermediates by high-pressure hydrogenation was prepared directly chiral N Boc 3 4 aryl amino butyric acid. The synthesis method provided by the invention has the advantages of simple operation, mild reaction conditions, the target product yield reached 60 69%, the target product EE value has reached as high as 96%. The synthetic route is promising.

【技术实现步骤摘要】
一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法
本专利技术涉及一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法。
技术介绍
手性3-氨基-4-芳香基丁酸是药物合成的重要中间体。如(R)-N-Boc-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸为治疗糖尿病药物西他列汀的关键中间体。鉴于该氨基酸的重要用途，其合成方法有大量文献报道。总的来说，有四类合成方法：(1)通过手性配体络合的过渡金属(如铂、钌或铑等)催化烯胺的不对称氢化反应制备手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸(Org.ProcessRese.Dev.2005,9,634-639；J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804；J.Am.Chem.Soc.2009,131,11316-11317；WOpatent2004085661,2004)；(2)以手性的α-氨基酸为原料转化为手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸(Angew.Chem.Int.Ed.,1995,34,471-472；Helv.Chim.Acta1998,81,187-206；TetrahedronLett.1999,40,2629-2632；Tetrahedron2001,57,7665-7674)；(3)对环酰胺进行酶催化水解(Adv.Syn.Catal.2006,348,197-205；Tetrahedron:Asymmetry2001,12,1881-1886；J.Org.Chem.1998,63,2469-2474；Org.Biomol.Chem.2010,8,793-799)；(4)通过可回收手性配体化学动力学拆分消旋的β-氨基酸为手性3-氨基-4-芳基-丁酸(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,7883-7886)。综上所述，近几十年来，虽然已经有很多关于手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸合成报道，但都存在难以工业化的不利因素。特别是目前工业化大都是通过手性配体络合的过渡金属(如铂、钌或铑等)催化烯胺的不对称氢化反应来制备手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸，但该类催化剂昂贵，并且由于该类催化剂在多次循环后容易中毒而失去活性，从而生产成本高。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法。本专利技术以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应等连续反应一锅法合成手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑。手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑经高压氢化后直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：合成路线如下所示：本专利技术工艺分两步操作：第一步：烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑；或者以(E)-4-芳基-2-丁烯醛为起始原料，经不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑中间体；第二步：(3R)-N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑经高压氢化后直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。第一步为中间体不用纯化的连续反应。在Grubbs二代催化剂存在下，烯丙基芳香化合物和巴豆醛在回流的二氯甲烷(反应溶剂)中发生交叉复分解反应生成(E)-4-芳基-2-丁烯醛。Grubbs二代催化剂的用量为烯丙基芳香化合物的万分之一到百分之一摩尔当量。将以上反应冷却，加入氮原子为叔丁氧羰基保护的羟胺、手性催化剂和添加剂生成手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑，手性催化剂为R构型或S构型的氧为三甲基硅烷保护的α，α-二苯基脯氨醇；氮原子为叔丁氧羰基保护的羟胺用量为(E)-4-芳香基-2-丁烯醛用量的1～2摩尔当量，优选为1～1.5摩尔当量；本专利技术研究中发现：(E)-4-苯基-2-丁烯醛与N保护的羟胺发生共轭加成反应可以产生三种产物(3a),(4)和(5)。(如表1)表1.(E)-4-芳香基-2-丁烯醛和N-Boc羟胺发生Michael加成反应序号催化剂.溶剂添加剂产物(％yield,％ee)1I氯仿苯甲酸5(91)2II氯仿苯甲酸3a(71,89)+5(11)3II氯仿对硝基苯甲酸3a(84,92)4II氯仿磷酸3a(21,43)+4(35,43)5II氯仿三氟乙酸3a(18,41)+4(42,42)6II氯仿对甲苯磺酸3a(8,45)+4(65,45)7II乙醚对硝基苯甲酸3a(78,86)8II甲醇对硝基苯甲酸3a(72,76)9II甲苯对硝基苯甲酸3a(77,80)10II二氯甲烷对硝基苯甲酸3a(90,92)11II二氯甲烷对硝基苯甲酸3a(82,92)12III二氯甲烷对硝基苯甲酸3a(79,45)13IV二氯甲烷对硝基苯甲酸3a(30,42)优选二氯甲烷或氯仿为溶剂，1-50％催化剂II(以(E)-4-芳香基-2-丁烯醛摩尔量为基准)和1-50％对硝基苯甲酸(以E)-4-芳香基-2-丁烯醛摩尔量为基准)组合催化剂高选择性合成中间体3a，产率为90％，对映选择性为92％ee。不对称共轭加成反应的基本操作为：在反应溶剂中，在反应温度下加入(E)-4-芳香基-2-丁烯醛和N保护的羟胺(其用量为化合物1的1～2摩尔当量)，再加入手性催化剂(其用量为化合物1摩尔量的1～50％)和添加剂(其用量为化合物1摩尔量的1～50％)，直至反应完全。不对称共轭加成反应的反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯或甲醇等，其用量为底物重量的3～20倍，优选为3～10倍；不对称共轭加成反应的反应温度为-20℃～40℃。移除二氯甲烷溶剂，反应体系中加入乙腈、水、磷酸二氢钠、亚氯酸钠和双氧水。手性N-Boc-3-芳基甲基-5-羟基异噁唑被氧化为手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑。乙腈的用量为烯丙基芳香化合物重量的5-10倍，水的用量为烯丙基芳香化合物重量的2-5倍，亚氯酸钠和双氧水的用量分别为烯丙基芳香化合物摩尔量的1-2倍。第二步：高压氢化制备手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。把手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑溶于甲醇或乙醇中(其用量为底物重量的5～100倍)，加入Pd/C或Pd(OH)2后，高压氢化至反应完全(5～90atm)，过滤催化剂，蒸出溶剂后，制备得到手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。本专利技术中，所述芳基为取代和未取代的苯环、萘环、呋喃环或吲哚环。本专利技术实现的有益效果：本专利技术提供的合成方法操作简单、反应条件温和，目标产物总收率达到60-69％，所得目标产物的ee值高达96％等优点，是一条具有工业化前景的合成路线。具体实施方式下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步的具体说明。以下详细描述本专利技术的技术方案。本专利技术实施例仅供说明具体方法，该方法的规模不受实施例的限制。实施例1：烯丙基苯(1.18g,10mmol)、巴豆醛(1.4g,2mmol)和Grubbs二代催化剂(9mg,0.01mol，0.1mol％)溶于二氯甲烷(20mL),反应液回流12小时后冷至0℃；依次加入氮原子为Boc保护的羟胺(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸的合成方法，其特征在于：第一步：以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体；或者以(E)‑4‑芳基‑2‑丁烯醛为起始原料，经不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体；第二步：(3R)‑N‑Boc‑3‑芳基甲基‑5‑氧代异噁唑中间体经高压氢化直接制得手性N‑Boc‑3‑氨基‑4‑芳基‑丁酸。

【技术特征摘要】
1.一种手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于：第一步：以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑中间体；或者以(E)-4-芳基-2-丁烯醛为起始原料，经不对称共轭加成反应和氧化反应连续反应一锅法合成N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑中间体；第二步：(3R)-N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑中间体经高压氢化直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。2.根据权利要求1所述的手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成方法，其特征在于：第一步为中间体不用纯化的连续反应，在Grubbs二代催化剂存在下，烯丙基芳香化合物和巴豆醛在回流的反应溶剂中发生交叉复分解反应生成(E)-4-芳基-2-丁烯醛；Grubbs二代催化剂的用量为烯丙基芳香化合物摩尔量的万分之一到百分之一；将以上反应液冷却，加入氮原子为叔丁氧羰基保护的羟胺、手性催化剂和添加剂生成手性N-Boc-3-芳基-5-氧代异噁唑，手性催化剂为R构型或S构型的氧为三甲基硅烷保护的α，α-二苯基脯氨醇；氮原子为叔丁氧羰基保护的羟胺用量为(E)-4-芳香基-2-丁烯醛摩尔量的1～2倍，共轭加成的反应温度为-20℃～40℃，添加剂为布朗酸；移除反应溶剂，反应体系中加入乙腈、水、磷酸二氢钠、亚氯酸钠和双氧水，手性N-Boc-3-芳基甲基-5-羟基异噁唑被氧化为手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑。3.根据权利要求2所述的手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸的合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛承胜，高浩凌，江群，翁将森，
申请(专利权)人：衢州学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33