用于制备聚合物的方法技术

提供了用于制备非天然存在的限定的单体序列聚合物的方法，并且其中通过使用耐溶剂的渗滤膜获得高度的合成控制。还提供了使用耐溶剂的渗滤膜将非天然存在的限定的单体序列聚合物与合成副产物或过量试剂分离的方法，以及耐溶剂的渗滤膜在用于制备和分离非天然存在的限定的单体序列聚合物的方法中的用途。

Process for the preparation of polymers

A method is provided for preparing a naturally occurring, restricted monomeric sequence polymer, and in which a high degree of synthesis control is achieved by using a solvent resistant filter. Also provides the infiltration membrane solvent will use non separation method of monomer sequence of polymer confined natural existence and synthesis of by-products or excess reagent, and solvent filtration membrane in use for the method of preparation and separation of non single sequence polymer confined in the natural existence.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备聚合物的方法引言本专利技术涉及一种制备非天然存在的限定的单体序列聚合物(definedmonomersequencepolymer)的方法。更具体地，通过本专利技术的方法形成的限定的单体序列聚合物被限定为具有在结构上彼此不同的至少两种或更多种单体。本专利技术还涉及耐有机溶剂的膜在本专利技术的聚合物制备方法中的用途。专利技术背景非天然存在的聚合物材料的一级结构—即在聚合物链中的单体单元的顺序排列—在合成大分子中通常控制不良。常见的非天然聚合物通常是由相同单体单元制成的均聚物、或具有简单的链微结构的共聚物，诸如无规或嵌段共聚物。这些聚合物用于许多领域，但不具有限定的序列生物聚合物(诸如寡核苷酸、核酸、蛋白质肽或寡糖)的结构和功能复杂性。在限定的单体序列非天然存在的聚合物中具有很大的实用性，所述聚合物即由官能性结构单元(functionalbuildingblock)的库组装使得单体次序被精确限定并且其中至少两种或更多种单体在结构上彼此不同的非生物聚合物。对于这样的分子，也许可能的是编程它们的结构性质，例如折叠和自组装，以及还有它们的宏观性质(LutzJ-F等人，“Sequence-ControlledPolymers(序列控制的聚合物)”，Science.2013年8月9日，第341卷，第628页。)还设想了医学中的许多应用(HartmannL和BornerHG，“PrecisionPolymers:Monodisperse,Monomer-Sequence-DefinedSegmentstoTargetFutureDemandsofPolymersinMedicine(精密聚合物：瞄准聚合物在医学中的未来需求的单分散、单体序列限定段)”，AdvancedMaterials.2009，第21卷，第3425-3431页)。对于由非天然存在的单体形成的限定的单体序列聚合物的关键挑战是如何制备它们。已经提出了各种策略，包括使用迭代步骤的生物方法和化学合成，其中单体以给定的次序一个接一个地附接。该方法遭受在每个步骤的纯化的困难。迄今为止已经通过如用于序列限定的生物聚合物(诸如寡核苷酸和肽)的高级聚合化学或固相合成解决了这一挑战(LutzJ-F等人，“Sequence-ControlledPolymers(序列控制的聚合物)”，Science.2013年8月9日，第341卷，第628页，以及HartmannL和BornerHG，“PrecisionPolymers:Monodisperse,Monomer-Sequence-DefinedSegmentstoTargetFutureDemandsofPolymersinMedicine(精密聚合物：瞄准聚合物在医学中的未来需求的单分散、单体序列限定段)”，AdvancedMaterials.2009，第21卷，第3425-3431页)。膜法在分离科学领域是众所周知的，并且可以应用于在液相和气相中不同分子量的物质的一系列分离(参见例如在KirkOthmerEncyclopaediaofChemicalTechnology(KirkOthmer化学技术百科全书)中的“MembraneTechnology(膜技术)”，第4版，1993，第16卷，第135-193页)。纳滤是利用膜的膜法，所述膜的孔在0.5-5nm的范围内，并且其具有在200-3,000道尔顿范围内的分子量(MW)截止值(cut-off)。纳滤已广泛应用于含水流体的过滤，但由于没有合适的溶剂稳定的膜，尚未广泛应用于在有机溶剂中分离溶质。超滤膜通常具有在3,000至1,000,000道尔顿的范围中的MW截止值。最近开发了新类别的膜，其甚至在最不利的溶剂中也是稳定的，如在P.Vandezande、L.E.M.Gevers和I.F.J.VankelecomChem.Soc.Rev.，(2008)，第37卷，第365-405页中报道的，新类别的膜中一些可适用于有机溶剂纳滤(OSN)。这种膜可以是聚合物膜、陶瓷膜或混合的无机/有机膜。膜法已经与化学合成组合用于生产序列限定的生物聚合物，例如肽和寡核苷酸。在美国专利第3,772,264号中报道了在肽合成期间使用膜来分离生长的肽与过量的试剂和反应副产物。在液相中，用聚(乙二醇)(PEG)作为分子锚定基团来合成肽，并且用水相超滤实现生长的肽链与杂质的分离。分离需要在每个偶联步骤之后的有机溶剂的蒸发，在每次脱保护后的中和，随后蒸发，并且然后对于偶联或脱保护，在从水溶液超滤之前的水吸收。然后通过蒸发和/或共沸蒸馏除去水，然后将PEG锚定的肽重新溶解回到有机溶剂中用于下一偶联或脱保护步骤。美国专利第8,664,357号报道了有机溶剂纳滤膜在用于制备选自寡核苷酸、肽和肽核酸的生物聚合物的方法中的用途。美国专利申请US20130072691A1描述了有机溶剂纳滤膜在制备基于聚乙二醇的、单分散(即相似或相等的分子量)、异双官能(在聚合物的任一端具有不同的官能团)的合成聚合物中的用途。迄今为止的研究集中在提供具有限定的单体单元序列的生物聚合物(诸如寡核苷酸、肽和肽核酸)。鉴于其广泛的适用性，仍然存在对用于制备非天然存在的限定的单体序列聚合物的方法的需求。本专利技术是考虑到上述内容而设计的。专利技术概述根据本专利技术的第一方面，提供了用于制备是非天然存在的限定的单体序列聚合物的第一化合物的方法，其中单体单元中的至少两种彼此不同；该方法包括以下步骤：(i)通过在第一有机溶剂中进行一个或更多个顺序单体偶联反应合成第一化合物，和(ii)在每个偶联反应之间，将所述一个或更多个顺序偶联反应的产物与至少一种第二化合物分离，所述至少一种第二化合物是合成产物的反应副产物和/或过量的用于合成产物的试剂；其中在步骤(ii)期间，将所述一个或更多个顺序偶联反应的产物和至少一种第二化合物溶解在第二有机溶剂中，并通过使用膜的渗滤方法分离，所述膜在有机溶剂中是稳定的并且提供大于对第二化合物的截留率的对产物的截留率。根据本专利技术的第二方面，提供了用于制备是限定的单体序列聚合物的第一化合物的方法，其中单体单元中的至少两种彼此不同；该方法包括以下步骤：(i)通过在第一有机溶剂中进行一个或更多个顺序单体偶联反应合成第一化合物，和(ii)在每个偶联反应之间，将所述一个或更多个顺序偶联反应的产物与至少一种第二化合物分离，所述至少一种第二化合物是合成产物的反应副产物和/或过量的用于合成产物的试剂；其中在步骤(ii)期间，将所述一个或更多个顺序偶联反应的产物和至少一种第二化合物溶解在第二有机溶剂中，并通过使用膜的渗滤方法分离，所述膜在有机溶剂中是稳定的并且提供大于对第二化合物的截留率的对产物的截留率，条件是第一化合物不是寡核苷酸、肽或肽核酸。根据本专利技术的第三方面，提供了用于在有机溶剂进料流中分离第一化合物与第二化合物的方法，该方法包括使进料流与渗滤膜接触的步骤，所述渗滤膜在有机溶剂中是稳定的并且提供大于对第二化合物的截留率的对第一化合物的截留率，其中，(i)第一化合物是非天然存在的限定的单体序列聚合物，其中单体单元中的至少两种彼此不同；并且(ii)第二化合物是形成第一化合物的反应的副产物和/或在所述反应中使用的试剂。根据本专利技术的第四方面，提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备第一化合物的方法，所述第一化合物是非天然存在的限定的单体序列聚合物，其中单体单元中的至少两种彼此不同；所述方法包括以下步骤：(i)通过在第一有机溶剂中进行一个或更多个顺序单体偶联反应合成所述第一化合物，和(ii)在每个偶联反应之间，将所述一个或更多个顺序偶联反应的产物与至少一种第二化合物分离，所述至少一种第二化合物是合成所述产物的反应副产物和/或过量的用于合成所述产物的试剂；其中在步骤(ii)期间，将所述一个或更多个顺序偶联反应的所述产物和至少一种第二化合物溶解在第二有机溶剂中，并通过使用膜的渗滤方法分离，所述膜在所述有机溶剂中是稳定的并且提供大于对所述第二化合物的截留率的对所述产物的截留率。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.06 GB 1413954.71.一种用于制备第一化合物的方法，所述第一化合物是非天然存在的限定的单体序列聚合物，其中单体单元中的至少两种彼此不同；所述方法包括以下步骤：(i)通过在第一有机溶剂中进行一个或更多个顺序单体偶联反应合成所述第一化合物，和(ii)在每个偶联反应之间，将所述一个或更多个顺序偶联反应的产物与至少一种第二化合物分离，所述至少一种第二化合物是合成所述产物的反应副产物和/或过量的用于合成所述产物的试剂；其中在步骤(ii)期间，将所述一个或更多个顺序偶联反应的所述产物和至少一种第二化合物溶解在第二有机溶剂中，并通过使用膜的渗滤方法分离，所述膜在所述有机溶剂中是稳定的并且提供大于对所述第二化合物的截留率的对所述产物的截留率。2.一种用于制备第一化合物的方法，所述第一化合物是限定的单体序列聚合物，其中单体单元中的至少两种彼此不同；所述方法包括以下步骤：(i)通过在第一有机溶剂中进行一个或更多个顺序单体偶联反应合成所述第一化合物，和(ii)在每个偶联反应之间，将所述一个或更多个顺序偶联反应的产物与至少一种第二化合物分离，所述至少一种第二化合物是合成所述产物的反应副产物和/或过量的用于合成所述产物的试剂；其中在步骤(ii)期间，将所述一个或更多个顺序偶联反应的所述产物和至少一种第二化合物溶解在第二有机溶剂中，并通过使用膜的渗滤方法分离，所述膜在所述有机溶剂中是稳定的并且提供大于对所述第二化合物的截留率的对所述产物的截留率，条件是所述第一化合物不是寡核苷酸、肽或肽核酸。3.如权利要求1或2所述的方法，其中共同形成所述第一化合物的单体中的全部是非天然存在的。4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中在所述第一化合物的合成期间，所述产物通过初始单体单元共价附接到合成载体。5.如权利要求4所述的方法，其中所述合成载体是具有两个或更多个能够共价结合到所述初始单体单元的反应性部分的支化点分子。6.如任一前述权利要求所述的方法，其中形成所述第一化合物的所述单体单元各自具有主链部分，并且所述单体中的至少一种具有侧链部分。7.如任一前述权利要求所述的方法，其中形成所述第一化合物的所述单体单元中的全部具有相同的主链部分，但是所述单体单元中的至少两种由于其各自的侧链部分而彼此不同。8.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一化合物具有选自以下的主链部分：聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(丁二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚(环氧丁烷)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、尼龙和聚酯、聚(乙烯亚胺)(PEI)、聚(丙烯亚胺)、聚(L-赖氨酸)(PLL)、聚(酰胺胺)(PAA)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚(乙烯基苯甲酸)、聚(羟基苯乙烯)、N-取代的甘氨酸和聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。9.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一化合物具有聚(乙二醇)主...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·谢伊佩縢斯，P·R·J·加夫尼，吉尔吉·谢克利，A·G·莱文斯顿，
申请(专利权)人：帝国创新有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB