使含至少一个酚基(或芳羟基)的药物分子提高生物利用度和降低剂量要求的硼基前药策略制造技术

提供了含酚羟基或芳羟基的治疗分子(“原药”)的基于硼的前药，其用途，以及制备其的方法，用于实现例如提高的生物利用度，延长的滞留时间(例如，在循环系统中)以及，具体地，显著降低的治疗有效剂量，以便在降低副作用的同时保留原药的期望的治疗效果。

A boron based prodrug that enhances the bioavailability and decreases dose requirements for drug molecules containing at least one phenolic group (or aryl hydroxyl group)

Treatment of molecules containing phenolic hydroxyl or aromatic hydroxyl groups provided (\original\) prodrugs of boron based on its use, and its preparation method, used to implement such as improving bioavailability, prolong the retention time (for example, in the circulatory system) and, in particular, a therapeutically effective dose significantly reduced in order to reduce the side effects, while preserving the original desired therapeutic effects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使含至少一个酚基(或芳羟基)的药物分子提高生物利用度和降低剂量要求的硼基前药策略
本公开内容涉及基于硼的前药，制备其的方法，以及合成和使用其的方法，以及使含一个或多个酚基的药物分子提高生物利用度和降低剂量要求的方法。此外，本公开内容示教所述前药作为改良药物的使用具有低剂量和长疗效的优势。作为改良药物使用所述基于硼的前药能通过使用显著降低的剂量而达到与未修饰药物相同的疗效，因此特别有利于减少药物副作用和无意识的过量。此外，本文所述的前药提供了改善的药代动力学特性，具有更长的血浆半衰期，从而能够减少用药的频率。
技术介绍
许多活性药物分子含有一个或多个取代或未取代的酚基或芳羟基，适合于所描述的基于硼的修饰成为期望的前药，以增加生物利用度和生物保留。该方法尤其能显著降低治疗有效剂量，从而减少副作用。运用本公开内容示教的方法，任何如上描述的含有一个或多个羟基的活性药物分子都可以经化学修饰成任何硼酸前药。氟维司群(Fulvestrant)氟维司群是一种选择性雌激素受体下调剂(SERD)，于2003年被FDA批准用于他莫昔芬和/或芳香化酶抑制剂(AI)失败后的乳腺癌的治疗。氟维司群是一种纯粹的抗雌激素，没有已知的激动剂作用。临床上已经证明用于治疗他莫昔芬或AI治疗后复发的病人时和阿那曲唑一样有效。由于氟维司群的口服生物利用率极低，目前只能通过肌内(IM)注射以250毫克的核准剂量施用(Croxtalletal.Drugs.2011；71(3)：363-80)。进一步的药理学和临床前研究显示，用更高的500毫克剂量可能更有效，临床试验已经测试了以更高剂量施用氟维司群的益处(Stevezetal.CancerTreatRev.2013；39(2)：136-41)。这些数据凸显了提高氟维司群生物利用度的需求，以使氟维司群成为一种对他莫昔芬耐药的乳腺癌更为有效的治疗方案。对乙酰氨基酚泰诺是美国最流行的非处方镇痛药(止痛药)和退热药(退烧药)之一，占北美止痛药市场的35％左右(Lee，NEJM.2003；349：474-485)。美国人用来治疗疼痛症状和发烧的泰诺消耗量每年超过80亿粒(片剂或胶囊)。根据制药公司强生的一个报告，对乙酰氨基酚也是一种出现在多达600种各类非处方药物中的常见活性成分(见www.cnn.com/2013/08/29/health/tylenol-cap-warning/index.html)。例如，阿那辛3号(Anacin-3)，力快普林(Liquiprin)，扑热息痛(Panadol)，以及各种感冒和流感的药物中都含有对乙酰氨基酚。在美国，英国和其他许多国家，过量服用对乙酰氨基酚是目前急性肝衰竭最常见的原因(Larsonetal.Hepatology.2005；42：1364-1372)。每年与对乙酰氨基酚相关的过量的急诊病人约56000例，需住院的有约26,000例(Nourjahetal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2006；15(6)：398-405)。2001年，对乙酰氨基酚服用过量的所有患者中，近50％属于误用，半数以上需要医院治疗。总体而言，2001年与对乙酰氨基酚相关的死亡人数占TESS报道的总死亡人数1074的16％。与对乙酰氨基酚有关的死亡有约50％发生在服用了作为非处方药物销售的只含对乙酰氨基酚的产品的个体中。从2013年10月始，为减少每年发生意外过量服用对乙酰氨基酚的人数，泰诺的母公司强生公司，将在超强型泰诺瓶的瓶盖上标示新的警告：“含对乙酰氨基酚。请务必阅读标签”。强生这一最新举措凸显了减少乙酰氨基酚服用过量，防止肝衰竭和死亡的持续需求。雷洛昔芬(Raloxifene)雷洛昔芬在2007年由美国食品和药物管理局批准，用于降低患有骨质疏松的绝经后女性以及易患侵入性乳腺癌的绝经后女性罹患侵入性乳腺癌的风险。雷洛昔芬为每天服用60毫克的片剂。常见的不良反应包括潮热和腿部抽筋。雷洛昔芬可能导致少数人腿，肺，或眼睛中严重的血栓形成。其他所经历的反应包括腿部肿胀/疼痛，呼吸困难，胸部疼痛，视力变化。雷洛昔芬也可以引起发育异常如先天缺陷。雷洛昔芬的相对高剂量要求(例如，相对于他莫昔芬20毫克/天，和阿那曲唑1毫克/天的剂量)是由于其生物利用度差(Kempetal.DrugMetabDispos.2002；30：694-700.Jeongetal.DrugMetabDispos.2005；33：785-94)。伊立替康(SN-38)伊立替康通过羧酸酯酶水解成其活性代谢物SN-38(Garcia-Carboneroetal.ClinCancerRes.2002；8(3)：641-61)。硼-SN-38的使用保证了SN-38的所需的浓度水平，而不依赖于伊立替康代谢转化。此外，硼-SN-38优先地在血浆和肿瘤位点富集，因此显著较低的剂量能达到若干倍高剂量伊立替康治疗同样的治疗效果。这样低剂量要求反过来将降低药物对健康组织和器官的细胞毒性。氯硝柳胺氯硝柳胺在动物研究中已显示能抑制结肠癌的扩散。该药物通过阻断S100A4/转移蛋白(metastasin)的基因表达而达到疗效，而S100A4/转移蛋白可以促使大肠癌转移。然而，氯硝柳胺水溶性差，口服生物利用度低(Navabetal.JLipidRes.2009；50：1538-1547)，从而限制了其临床发展为癌症治疗方案。这个技术问题可通过权利要求中表征的实施方案来解决。
技术实现思路
本申请提供含酚基或芳羟基的治疗分子的基于硼的前药的制备和使用的方法，目的是改善生物利用度，延长在患者体内特别是在血液循环系统中的滞留时间。对这些前药已选择了实施例在体内进行了测试，发现活性药物形式的血浆浓度有显著增加。以相同口服剂量给予硼前药的小鼠，比喂养相同剂量原药的小鼠，具有高5-10倍浓度的活性药物形式。因此，对于各种现有的小分子药物，基于硼的前药解决本领域中的提高生物利用度和滞留时间，提供口服生物利用度，并降低治疗有效剂量的重要需求。在一个实施方案中，硼-氟维司群前药提供潜在地比现有氟维司群疗效更高的口服制剂或IM注射选择。在另一个实施方案中，含硼醋氨酚(对乙酰氨基酚)前药的对乙酰氨基酚血浆浓度增加5-10倍，因此将治疗有效剂量要求降低到过量误用的可能性大大减少的程度。在另一个实施方案中，硼-雷洛昔芬前药使剂量降低5-10倍以实现相同的药物血浓度，从而显著减少潜在的副作用。在又一个实施方案中，相对于氯硝柳胺，硼-氯硝柳胺前药方法使口服生物利用度增加5-10倍，反映在小鼠口服施用后血浓度的升高。因此，在一个实施方案中，本公开内容的含硼的前药是(I)式的化合物：其中R是：或KF3B、(HO)2B、NaF3B，并且R与药物分子的取代的或未取代的酚基或芳羟基的取代连接点是R上的取代硼原子，如下表1中的示例前药结构所更详细地描述的。本文所用术语“含硼的前药”和“基于硼的前药”是指具有至少一个取代的或未取代的酚基或芳羟基的药物分子，所述至少一个取代的或未取代的酚基或芳羟基由R基团取代。本文所用术语“原药”和“原始药物分子”是指具有至少一个取代的或未取代的酚基或芳羟基的药物分子，其中至少一个取代的或未取代的酚基或芳羟基可由R基团取代。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自式1至式57的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.02 US 62/020,1011.一种选自式1至式57的化合物：其中R选自以下:(HO)2B；和NaF3B；其中R取代连接点是R上的取代硼原子，及其任何盐，任何形式的缀合物，及其与任何类型的糖分子的任何复合物。2.权利要求1所述的化合物，其中R是3.权利要求1所述的化合物，其中R是：4.权利要求1所述的化合物，其中R是：5.权利要求1所述的化合物，其中R是：6.权利要求1所述的化合物，其中R是：7.权利要求1所述的化合物，其中R是：8.权利要求1所述的化合物，其中R是：9.权利要求1所述的化合物，其中R是：KF3B。10.权利要求1所述的化合物，其中R是：(HO)2B。11.权利要求1所述的化合物，其中R是：NaF3B。12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，以对于所述治疗在治疗上有效的量用于治疗与其中所述R为-OH的化合物形式所针对的疾病或症状相同的疾病或症状。13.权利要求1-11中任一项所述的化合物在对有需要的哺乳动物治疗与其中所述R为-OH的化合物所针对的疾病或症状中的用途。14.权利要求1-11中任一项所述的化合物，用作药物。15.权利要求1-11中任一项所述的化合物，用于治疗癌症。16.权利要求1-11中任一项所述的化合物，用于对有需要的哺乳动物提供镇痛或减轻炎症。17.权利要求1-11中任一项所述的化合物，用于治疗有需要的哺乳动物中的细菌、病毒、真菌或支原体感染。18.权利要求13所述的用途，其中所述疾病或症状选自以下：细菌、病毒、真菌或支原体感染；癌症；溃疡；帕金森氏病；结核病；麻风病；布氏杆菌病；阿片类药物成瘾；关节炎；骨性关节炎；类风湿性关节炎；白血病；抑郁；咳嗽或感冒；人免疫缺陷病毒(HIV)；炭疽病；哮喘；支气管炎；甲状腺功能减退症；高血压；低血压；充血性心脏衰竭；移植物抗宿主病；寄生虫感染；结核分枝杆菌复合体(MAC)疾病；溃疡性结肠炎；膀胱过度活动症；尿失禁；和食管静脉曲张出血。19.权利要求1-11中任一项所述所述的化合物在调节雌激素受体中的用途。20.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:21.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:22.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:23.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:24.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:25.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:26.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:27.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:28.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:29.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:30.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:31.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:32.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:33.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:34.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:35.权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王光迪，钟秋，郑时龙，
申请(专利权)人：路易斯安那泽维尔大学，
类型：发明
国别省市：美国,US