氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的取代的式(I)的咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺、其制备方法、其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途,

Cyano substituted imidazo [1,2 pyridine a] formamide and its use

The present invention relates to novel substituted type (I) imidazo [1,2 pyridine a] 3 formamide and its preparation method, alone or in combination for the treatment and / or prevention of diseases, and for preparing for the treatment and / or prevention of diseases, especially the use of medicine for the treatment and / or the prevention of cardiovascular disease,

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氰基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶甲酰胺及其用途本申请涉及新的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、其制备方法、其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)到cGMP的生物合成。迄今已知的这一家族的代表可以根据结构特征或根据配体类型分成两类：可被钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可被NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且极可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。这对于活化机制至关重要。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合至血红素的中心铁原子，但是通过CO的激发作用明显低于通过NO的激发作用。通过形成cGMP，以及由于所产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中、特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和血小板粘附以及神经元信号传递和基于上述过程紊乱所造成的疾病中起到重要的作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可能导致例如高血压、血小板活化、提高的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。由于预期的高效率和低水平的副作用，一种可能的通过旨在影响生物体中的cGMP信号通道来治疗这些疾病的不依赖NO的治疗为一种具有希望的方法。迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸酯。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方式的重要缺陷之一。近年来，已经记载了直接(即不预先释放NO)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的许多物质，例如3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wuetal.,Blood84(1994),4226；Mülschetal.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldbergetal.,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸盐[Pettiboneetal.,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、异甘草素[Yuetal.,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]以及各种取代的吡唑衍生物(WO98/16223)。在EP0266890-A1、WO89/03833-A1、JP01258674-A[参见Chem.Abstr.112:178986]、WO96/34866-A1、EP1277754-A1、WO2006/015737-A1、WO2008/008539-A2、WO2008/082490-A2、WO2008/134553-A1、WO2010/030538-A2、WO2011/113606-A1和WO2012/165399-A1中尤其记载了可用于治疗疾病的各种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。本专利技术的目的是提供作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物并且本身适用于治疗和/或预防疾病的新物质。本专利技术提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可被氟取代最高达6次，其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，并且其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者在苯基的两个相邻碳原子上可被二氟亚甲基二氧桥(difluoromethylenedioxybridge)取代，其中吡啶基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表下式的基团其中*代表与羰基连接的点，L1代表键或(C1-C4)-烷二基(alkanediyl)，其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，L2代表键或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、-(C＝O)-NR9R10、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、羟基、5元或6元杂芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、苯氧基和苄氧基，其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和氰基，其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，其中R9代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，R10代表氢或(C1-C6)-烷基，并且其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，R8代表氢或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，其中所述3元至7元碳环和4元至7元杂环可转而被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，L3代表键或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，n代表0、1或2，环Q代表3元至7元碳环基、4元至7元杂环基、苯基或5元至6元杂芳基，其中所述环Q可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、氨基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，R4代表氢，R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4元至7元杂环基或5本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物及其N‑氧化物、盐、溶剂合物、N‑氧化物的盐以及N‑氧化物和盐的溶剂合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.21 EP 14161144.21.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可被氟取代最高达6次，其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，并且其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者在苯基的两个相邻碳原子上可被二氟亚甲基二氧桥取代，其中吡啶基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表下式的基团其中*代表与羰基连接的点，L1代表键或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，L2代表键或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、-(C＝O)-NR9R10、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、羟基、5元或6元杂芳基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、苯氧基和苄氧基，其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和氰基，其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，其中R9代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，R10代表氢或(C1-C6)-烷基，并且其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，R8代表氢或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，其中所述3元至7元碳环和4元至7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，L3代表键或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，n代表0、1或2，环Q代表3元至7元碳环基、4元至7元杂环基、苯基或5元至6元杂芳基，其中所述环Q可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、氨基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，R4代表氢，R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4元至7元杂环基或5元或6元杂芳基，R6代表氢、氰基或卤素。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中A代表CH2或CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可被氟取代最高达6次，其中(C4-C6)-环烷基可被1至4个氟取代基取代，并且其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、环丙基、甲氧基和乙氧基，其中吡啶基可被1或2个取代基取代，R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，R3代表下式的基团其中*代表与羰基连接的点，L1代表键或(C1-C4)-烷二基，其中(C1-C4)-烷二基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，L2代表键、亚甲基、亚乙基或亚丙基，R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基、-(C＝O)-NR9R10、氨基或苯基，其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基和苯基，其中苯基可被1至3个氟取代基取代，其中(C3-C5)-环烷基可被1或2个氟取代基取代，其中R9代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，R10代表氢或(C1-C4)-烷基，并且其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，R8代表氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·瓦卡洛波洛斯，P·布赫格雷伯，N·林德纳，M·福尔曼，F·旺德，JP·施塔施，T·马夸特，G·雷德利克，L·迪茨，李民坚，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE