用作TANK‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物制造技术

本申请公开了具有下式(I)的化合物以及它们的用途和制备方法。

As a combination of TANK kinase inhibitor compound amino three triazine derivatives

The present invention discloses compounds having lower formula (I) and their use and preparation methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作TANK-结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物
本申请涉及可抑制或以其他方式调节TANK-结合激酶(TBK1)和I-κ-B激酶(IKKε，IKBKE)的活性的化合物，并涉及含有该化合物的组合物和制剂，以及使用和制备该化合物的方法。
技术介绍
TBK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，在癌症、炎症和宿主-病原体响应中具有多种作用。Shen,R.R.andW.C.Hahn(2011)Oncogene30(6)：631-641。TBK1通过直接磷酸化特异性位点激活其底物IRF3和IRF7转录因子，诱导它们定位至细胞核来推动I型IFN基因的转录(Sankar,S.,H.Chan,etal.,(2006)CellSignal18(7)：982-993。另外，NFkB的活化可以被TBK1的激酶活性增强(通过磷酸化NFkB的抑制剂)，其导致典型的或非典型的NFkB转录因子的活化。TBK1已经被认为是KRAS-依赖性癌症、HER2+乳腺癌所需的关键基因，并且造成了对埃罗替尼的耐药。通过shRNA消耗TBK1导致KRAS-依赖性癌症细胞系和异种移植模型的人为性死亡(Barbie,D.A.,P.Tamayo,etal.(2009)Nature462(7269)：108-112)，并且TBK1是鼠类胚胎成纤维细胞的RAS-介导性转化所必须的(Ou,Y.H.,M.Torres,etal.(2011)MolCell41(4)：458-470)。TBK1在RAS的下游，并且通过RALB-NFkB和AKT途径诱导其致癌性质(Chien,Y.,S.Kim,etal.(2006)Cell127(1)：157-170)。另外，TBK1直接磷酸化AKT的S473，并且导致mTORC1/2途径的下游活化(Ou,Y.H.,M.Torres,etal.(2011)MolCell41(4)：458-470)。还通过shRNA激酶组筛选确定TBK1对HER2+乳腺癌细胞系的存活至关重要，并且与EGFR/HER2激酶抑制剂拉帕替尼展示组合作用(Deng,T.,J.C.Liu,etal.(2014)CancerRes74(7)：2119-2130)。此外，还确定整合素αVβ3是细胞对EGFR治疗耐药的标记物，并且具有干细胞样性质。这些细胞存活所需的信号传导级联归因于KRAS-TALB-TBK1-NFkB轴，抑制TBK1足以阻碍这些细胞的存活。Seguin,L.,S.Kato,etal.(2014),NatCellBiol16(5)：457-468。IKKε是丝氨酸/苏氨酸激酶，并且已经在高达30％的乳腺癌中确定其基因扩增。在具有这些扩增的细胞系中用shRNA消耗IKKε导致其存活力下降(Boehm,J.S.,J.J.Zhao,etal.(2007)Cell129(6)：1065-1079)。已经证明IKKε在卵巢癌中的过度表达介导了对顺铂的耐药，其为不良预后的因素(Guo,J.P.,S.K.Shu,etal.(2009)AmJPathol175(1)：324-333)。TBK1和IKKε还同时参与炎症应答和相关障碍。已经证明IKKε包括在类风湿性关节炎(RA)的临床表现中，包括细胞外基质破坏、滑液炎症和先天免疫应答的激活(Sweeney,S.E.,D.Hammaker,etal.(2005)JImmunol174(10)：6424-6430)。IKKε和IRF3蛋白水平在RA患者的滑膜中升高，并且缺乏IKKε的小鼠显示在胶原蛋白-诱导的关节炎模型中关节炎的临床征兆降低以及炎症和侵蚀的伴随降低。Corr,M.,D.L.Boyle,etal.(2009),AnnRheumDis68(2)：257-263。作为I型IFN响应和TLR3/TLR4或细胞溶质核酸感受器的上游激活的表现的其它炎性障碍很可能也依赖于TBK1/IKKε信号传导轴，以开始和维持它们的病理状态，例如舍格伦综合征、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎、多肌炎、系统性硬化症。Baccala,R.,K.Hoebe,etal.(2007),NatMed13(5)：543-551。另外，已经证明TBK1和IKKε二者在维持巨噬细胞响应于IFN时的活化状态中起作用。Solis,M.,R.Romieu-Mourez,etal.(2007)EurJImmunol37(2)：528-539。除了炎症和癌症，IKKε还参与肥胖症、II型糖尿病和胰岛素抵抗。缺乏IKKε的小鼠免于高脂肪饮食导致的肥胖症、肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和肝脏的慢性炎症和肥胖。Chiang,S.H.,M.Bazuine,etal.(2009)Cell138(5)：961-975。与之相应，已经在肝脏、脂肪细胞和脂肪组织驻留型巨噬细胞中观察到了高水平的NFkB活化以及IKKε水平在健康小鼠中升高。在高脂肪饮食喂养的小鼠中，用TBK1/IKKε的激酶抑制剂治疗改善了肥胖症-相关的代谢异常(Reilly,S.M.,S.H.Chiang,etal.(2013)NatMed19(3)：313-321)。因此，需要TBK1和/或IKKε的激酶活性的抑制剂用于治疗可能具有活化的TBK1和/或IKKε途径的癌症、炎症和代谢障碍。
技术实现思路
一个实施方案提供了式(I)化合物：其中，A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；X1为CR1或N；R1选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–NRaRb、卤素、-CN和–ORa；R2选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–O-R5，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选被1-5个R20基团取代；或R1和R2一起形成稠合的C6芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C5-6环烷基，其各自任选被1-5个R20基团取代；R3选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、-S(O)(Rc)＝NRb、-S(O)2F、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2、–ORa、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选被1-5个R20基团取代；各R4独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.26 US 62/056,358;2015.05.21 US 62/165,0051.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：其中，A为C6-10芳基或5-10元杂芳基；X1为CR1或N；R1选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–NRaRb、卤素、-CN和–ORa；R2选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6杂烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–O-R5，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选被1-5个R20基团取代；或R1和R2一起形成稠合的C6芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C5-6环烷基，其各自任选被1-5个R20基团取代；R3选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、-S(O)(Rc)＝NRb、-S(O)2F、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2、–ORa、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选被1-5个R20基团取代；各R4独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2和–ORa，其中各C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选被1-5个R20基团取代；或R3和一个R4一起形成稠合的C6芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C5-6环烷基，其各自任选被1-5个R20基团取代；R5为H；或C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-12元杂环基，其各自任选被1-5个R20基团取代；n为0-2；各R20独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Rc)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2，或两个R20基团可结合到一起以形成稠合、螺环或桥连的C3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选被1-5个以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚胺基、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN或–NO2；各R21独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基或卤素；和各Ra和各Rb独立地为H；或C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选被1-5个R21取代；或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成3-12元杂环基，其任选被1-5个R21基团取代；各Rc独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选被1-5个R21取代。2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(Ia)：其中X2为N或CR4。3.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(Ib)：4.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(Ic)：5.根据权利要求1-2的化合物，其中X1为CR1。6.根据权利要求1-2的化合物，其中X1为N。7.根据权利要求1-2的化合物，其中X2为CR4。8.根据权利要求1-2的化合物，其中X2为N。9.根据权利要求1的化合物，其中A为5-6元杂芳基。10.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z杜，JA格雷罗，JA卡普兰，小约翰E克诺克斯，JR洛，SA米切尔，D纳杜塔比，BW菲利普斯，C文卡塔拉马尼，P王，WJ沃特金斯，Z赵，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US