6‑羧基‑2‑(3,5‑二氯苯基)苯并噁唑的结晶固体形式制造技术

本发明专利技术涉及6‑羧基‑2‑(3,5‑二氯苯基)苯并噁唑的固体形式及其制备方法。本发明专利技术还涉及含有至少一种固体形式的药物组合物及此类固体形式和组合物的治疗或预防用途。

6 carboxyl 2 (3,5 two chlorophenyl) crystalline solid forms of benzoxazole

The present invention relates to 6 carboxyl 2 (3,5 two chloro phenyl) solid form and preparation method of benzoxazole. The invention also relates to a pharmaceutical composition containing at least one solid form and the therapeutic or prophylactic use of such solid forms and compositions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的结晶固体形式专利技术背景本专利技术涉及6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的晶形及其制备和使用方法。6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑(下文中“式I化合物”)的合成途径描述于美国专利第7214695号中，且式I化合物的葡甲胺盐的固体形式描述于国际申请案第PCT/IB2012/054748号的美国国家阶段的美国专利申请第14/345111号中(出于所有目的，将其全部以其整体通过援引加入本文)，且具有以下所示的结构。式I化合物使蛋白质转甲状腺素蛋白(transthyretin)(TTR)稳定，转甲状腺素蛋白的解离参与TTR淀粉样变性(亦即，式I化合物阻止天然TTR四聚体解离成单体，从而导致抑制TTR淀粉样原纤维形成)，且式I化合物正被开发用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病。固体形式为医药产业及尤其参与适合剂型的开发的医药行业所关注。若固体形式在临床或稳定性研究期间不保持恒定，则所用或所研究的精确剂型在批次间不可比较。当化合物用于临床研究或商品时，亦需要具有以高纯度制备具有所选固体形式的化合物的方法，因为所存在的杂质可产生不期望的毒理学作用。某些固体形式亦可展现增强的稳定性或可更易于以高纯度大量制造，因此更适合包括于药物制剂中。某些固体形式可显示其他有利物理性质，诸如不具有吸湿趋势、可过滤性、改良的溶解性及增强的溶出速率(归因于不同晶格能)。包括对本文中本专利技术的背景的论述以阐释本专利技术的内容。此不应视为承认截至任何权利要求的优先权日，所提及的任何材料是公开的、已知的或者是任何国家中公共常识的部分。专利技术概述本文公开了式I化合物的固体形式，其中各固体形式可藉由几种不同分析参数单独或以组合形式独特地鉴别，所述几种不同分析参数诸如(但不限于)：粉末X射线衍射图峰或者两个或更多个峰的组合；固态NMR13C化学位移或者两个或更多个化学位移的组合；以及拉曼位移(Ramanshift)峰或者两个或更多个拉曼位移峰的组合。基于本文所提供的公开内容，本领域技术人员会了解，式I化合物的第一晶形(在本文中称为“形式1”)可藉由几种不同的谱峰或图案以不同组合的形式独特地鉴别。下文描述了可用于鉴别形式1的特征峰值的例示性组合，且决不应将这些例示性组合视为限制本文所公开的其他峰值组合。本专利技术的一个方面提供形式1，其中所述形式具有包含在15.4±0.2及20.2±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图。在另一实施方案中，形式1具有包含在15.4±0.2、20.2±0.2及28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图。在另一实施方案中，形式1具有包含在15.4±0.2、20.2±0.2、28.6±0.2及29.0±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图。在另一实施方案中，形式1具有包含在15.4±0.2、20.2±0.2、23.5±0.2、28.6±0.2及29.0±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图。本专利技术的一个方面提供形式1，其中所述形式具有包含在16.5±0.2、26.7±0.2及28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图。在另一实施方案中，形式1具有包含在16.5±0.2、26.7±0.2、28.6±0.2及29.0±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图。在另一实施方案中，形式1具有包含在15.4±0.2、16.5±0.2、26.7±0.2、28.6±0.2及29.0±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式具有包含在与图1中所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式具有包含在与图21中所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式具有包含在287±2、869±2及1292±2处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱(Ramanspectrum)。在另一实施方案中，形式1具有包含在213±2、287±2、869±2及1292±2处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式具有包含在994±2、1273±2、1292±2及1615±2处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。在另一实施方案中，形式1具有包含在213±2、994±2、1273±2、1292±2及1615±2处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式具有包含在与图5中所示基本上相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式具有包含在120.8±0.2、127.7±0.2及139.6±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。在另一实施方案中，形式1具有包含在127.7±0.2及139.6±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。在另一实施方案中，形式1具有包含在120.8±0.2及139.6±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。在另一实施方案中，形式1具有包含在120.8±0.2及127.7±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式具有包含在120.8±0.2、127.7±0.2及144.7±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。在另一实施方案中，形式1具有包含在127.7±0.2及144.7±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。在另一实施方案中，形式1具有包含在120.8±0.2及144.7±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。在另一实施方案中，形式1具有包含在120.8±0.2及127.7±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式具有包含在与图9中所示基本上相同的位置处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式(i)具有包含在15.4±0.2、20.2±0.2及28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图；且(ii)具有包含在287±2、869±2及1292±2处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式(i)具有包含在28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图；且(ii)具有包含在287±2、869±2及1292±2处的拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光谱。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式(i)具有包含在15.4±0.2、20.2±0.2及28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图；且(ii)具有包含在120.8±0.2及139.6±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式(i)具有包含在28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图；且(ii)具有包含在120.8±0.2及139.6±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。本专利技术的另一方面提供形式1，其中所述形式(i)具有包含在26.7±0.2及28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉本文档来自技高网...

【技术保护点】
6‑羧基‑2‑(3,5‑二氯苯基)苯并噁唑的晶形，其中所述晶形具有包含在120.8±0.2及127.7±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.08 US 62/047,614;2015.08.12 US 62/203,9531.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的晶形，其中所述晶形具有包含在120.8±0.2及127.7±0.2处的13C化学位移(ppm)的固态NMR谱。2.权利要求1的6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的晶形，其中所述固态NMR谱进一步包含在139.6±0.2处的13C化学位移(ppm)。3.权利要求1的6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的晶形，其中所述固态NMR谱进一步包含在144.7±0.2处的13C化学位移(ppm)。4.6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的晶形，其中所述晶形具有包含在28.6±0.2的衍射角(2θ)处的峰的粉末X射线衍射图。5.权利要求4的6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的晶形，其中所述粉末X射线衍射图进一步包含在16.5±0.2及26.7±0.2的衍射角(2θ)处的峰。6.权利要求4的6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的晶形，其中所述粉末X射线衍射图进一步包含在15.4±0.2及20.2±0.2的衍射角(2θ)处的峰。7.权利要求6的6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的晶形，其中所述粉末X射线衍射图进一步包含在29.0±0.2的衍射角(2θ)处的峰。8.权利要求7的6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的晶形，其中所述粉末X射线衍射图进一步包含在23.5±0.2的衍射角(2θ)处的峰。9.6-羧基-2-(3,5-二氯苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·P·吉拉德，A·J·詹森，K·N·琼斯，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US