原位组织工程制造技术

本发明专利技术涉及原位组织工程，更具体地涉及旨在提供可用作例如血管代用品或在血液透析中作为插管部位的血管的组织结构的原位血管组织工程。特别地，本发明专利技术涉及围绕皮下植入合成杆的组织结构的形成。此外，本发明专利技术涉及生产所述合成杆的方法。

In situ tissue engineering

The present invention relates to in situ tissue engineering and more specifically to in situ vascular tissue engineering aimed at providing tissue structures that can be used as vascular substitutes or in blood vessels as intubation sites during hemodialysis. In particular, the present invention relates to the formation of an organizational structure around a subcutaneous implant. In addition, the invention relates to a method for producing the synthesis rod.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】原位组织工程
本专利技术涉及原位组织工程领域，更具体地涉及旨在提供可用作例如血管、输尿管和/或血液透析过程中的插管部位的组织结构的原位组织工程。
技术介绍
在动脉旁路手术和血液透析血管通路中，需要血管移植物。然而，由于先前所得或先前存在的血管疾病，自体血管并不总是可用的，并且由于感染、狭窄和血栓形成，合成血管通常具有差的通畅率。因此，最近的方法旨在例如通过体外方法、使用随时间被宿主细胞和基质替代的支架或通过原位血管组织工程提供完全生物血管。原位血管组织工程在20世纪70年代首次提出，使用所谓的火花芯轴(Sparksmandrill)来产生围绕多孔涤纶网形成的组织囊(Sparks1969AnnThoracSurgAug；8(2):104-13；Sparks1970AnnSurgNov；172(5):787-94)。将这个芯轴(mandrill)在肌肉中植入了几个月。然而，移植物由于血栓形成和动脉瘤形成而大部分失效(Hallin1975AmSurgSep；41(9):550-4；HallinandSweetman1976AmJSurgAug；132(2):221-3；RobertsandHopkinson1977Nov5；2(6096):1190-1)。其他小组也研究了原位组织工程方法，但该方法使用腹膜(Campbelletal1999CircResDec3；85(12):1173-8)或皮下袋(Sakaietal2009JofBiomedicalMaterialsResearchPartB:AppliedBiomaterials:Vol90B(1):412-410；Watanabeetal2011JofBiomedicalMaterialsResearchB:AppliedBiomaterialsVol90B(1):120-126)作为生物反应器。然而，腹膜内植入和随后的收集是相当有侵入性的，并引起粘连形成的风险，这可能阻碍成功的临床实施。此外，并非所有植入物都被包封了(Campbelletal1999CircResDec3；85(12):1173-8)，因此必须植入若干装置。Sakai和Watanabe的方法也留下了优化例如植入物和所产生组织的特性的空间。本专利技术规避和/或解决了与早期方法相关的一些问题，且目的在于改进原位组织工程(特别是原位血管组织工程)的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及一种不同的方法，其中使用人或动物体的皮下空间作为生物反应器，在原位快速产生完全生物组织工程化血管。使用皮下空间作为生物反应器具有容易实现以及存在组织工程化血管所需的大多数组分(例如胶原、弹性蛋白、成纤维细胞和大血管网络)的优点。此外，在一些临床环境例如血液透析血管通路中，就是需要血管移植物的位置。此概念利用针对合成模具(例如圆柱形聚合物杆)的异物反应，所述聚合物杆将引起炎症反应，导致其被组织结构包封。这种管状组织结构可以形成组织工程化血管的基础。本专利技术人发现，通过调节植入材料特性，即材料类型、表面改性和生物活性涂层，可以改善皮下植入的合成杆周围的组织结构形成。与旨在引起尽可能少的组织反应的大多数研究相比，本专利技术的原位组织工程方法的目的在于故意引起显著的组织反应，这对细胞类型、基质形成、所产生组织的排列和分布有特定要求。此外，本专利技术人克服了关于制造具有合格特性、用于人或更大动物(>50kg)、由聚(对苯二甲酸氧化乙烯酯)-聚(对苯二甲酸丁二醇酯)共聚物组成的大直径杆(例如30-100mm)的问题。使用由两个半部(halves)组成的模腔设计新的压模原理，所述模腔的两个半部可以分离以使杆无损移除。详细描述本专利技术提供了一种装置，其(至少部分或全部)采用直径为3-20mm的杆的形状，其中装置的表面包括能够引起异物反应的缓慢生物降解的材料或不可生物降解材料，其含量为例如以装置的重量计，至少0.5wt％、5wt％、10wt％或20wt％。外层的表面，即装置的(外)表面的均方根粗糙度(Rq)为至少100nm，优选至少125nm，更优选至少150nm。不排除Rq可以为至多300nm、500nm、1000nm、2000nm、5000nm或甚至更多。如即将阐明的，表面材料不应当快速降解，并且当被皮下插入人体或动物体内时能够引起异物反应，即在将装置皮下插入人或动物体之后例如6周内，组织结构将包封该装置。在本专利技术中，缓慢生物降解或不可生物降解意指当存在于人或动物体的皮下空间时，在例如6周的时间内，少于10wt％的材料随时间降解。此外，装置可以完全由所述材料组成，或者只有装置的外层可以包括所述缓慢生物降解的材料或不可生物降解的材料。例如，外层可以包括占所述外层总重量的至少50wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％的缓慢生物降解的材料或不可生物降解的材料。在本专利技术中，术语“层”不旨在表示必须与装置的内部具有不同组成或以其他方式与装置的内部明显区别开的部分。该术语仅指装置的外面(外周)部分，比如具有1-20mm的厚度。例如，外层可以形成整个装置，但是也可以预见装置的芯是中空的或具有不同组成，其中所述芯被外层包围。在特定实施方案中，装置包括比PEOT/PBT300/55/45(稍后描述)更刚性(更不柔性)的内芯(例如，具有1-20mm的直径)以减少装置在使用过程中断裂的机会。均方根粗糙度(Rq)可以使用例如PicoScanController2500–QuadrexedMultimode(美国MolecularImaging公司)经由原子力显微镜(AFM)测定，扫描尺寸为(约)100μm2(10×10μm)并使用模式。优选地，使用Nanoscope软件(版本：2002，DigitalInstrumentVeeco)通过调整不同的参数(即积分增益和比例增益)处理图像以优化表面扫描。技术人员清楚，粗糙度分析可包括Ra、Rq和Rmax的测量(Gadelmawlaetal2002；JournalofMaterialsProcessingTechnology123:133–145)。Ra是最普遍使用的。Ra是算术平均高度参数或中心线平均值，且被定义为“在一个采样长度上相对于平均线的粗糙度不规则性的平均绝对偏差。它沿着评估长度将所有峰和谷(孔)进行平均，给出表面的大致描述，并中和特异点。Rq是对应于Ra的均方根粗糙度参数。Rq代表“表面高度分布的标准偏差”，并且对偏离平均线的大偏差比Ra更敏感：Rq可以使用扫描探针图像处理器和SPIPTM(版本4.2.2.0，或更新版本)软件来确定，其中可以分析即测量图像的表面粗糙度，例如，通过点击“分析粗糙度”来测量。如上所述，可以在100μm2的表面积上进行粗糙度测量。有关Rq测量的更多细节，请参见Gadelmawlaetal2002；JournalofMaterialsProcessingTechnology123:133–145。此外，在本专利技术内，杆(形状)意指(大致为)圆柱体(形状)，其中尽管外周也可为椭圆形或另一弯曲形状，但优选圆形。而且，尽管外周形状优选对称，但外周形状不一定必须对称。可以进一步将杆(形状)在任何地方沿其纵向方向弯曲(例如具有S形)，和/或一个或两个纵向端部的边缘为圆形使本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少部分为杆形状的直径为2‑100mm的装置，其中所述装置包括能够引起异物反应的材料，并且其中所述装置的表面的均方根粗糙度(Rq)为至少100nm，优选至少150nm。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.17 NL 20130161.至少部分为杆形状的直径为2-100mm的装置，其中所述装置包括能够引起异物反应的材料，并且其中所述装置的表面的均方根粗糙度(Rq)为至少100nm，优选至少150nm。2.根据权利要求1所述的装置，其中所述能够引起异物反应的材料选自聚酯、聚碳酸酯、聚(原酸酯)、聚磷酸酯、聚酐、聚磷腈、聚羟基链烷酸酯、聚乙烯醇、聚丙烯富马酸酯、聚对苯二甲酸酯或上述一种或多种的共聚物；或聚(对苯二甲酸氧化乙烯酯)-聚(对苯二甲酸丁二醇酯)共聚物，其优选由式A/B/C表示，其中-A是指在共聚物反应中使用的初始聚乙二醇(PEG)的分子量，其为200-400，优选275-325；-B是指共聚物中聚(对苯二甲酸氧化乙烯酯)的重量百分比，其为40-70，优选50-60；以及-C是指共聚物中聚(对苯二甲酸丁二醇酯)的重量百分比，其为30-60，优选40-50。3.根据权利要求1-2中任一项所述的装置，其中，所述装置的外表面具有孔，其中优选-孔密度为每100μm210-100个孔；和/或-平均孔径为0.3-2.0μm。4.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中所述装置的外表面具有以通过捕泡法测量的至少75°的接触角为特征的润湿性。5.根据权利要求1-4中任一项所述的装置，其中所述均方根粗糙度(Rq)、润湿性和/或孔可通过化学蚀刻获得，优选通过将所述装置的表面暴露于卤化碳或有机溶剂优选氯仿和/或二氯甲烷获得。6.根据权利要求1-5所述的装置，其中所述装置包括在一个或两个纵向端部的30mm以内优选10mm以内的凹部，和/或其中所述装置的一个或两个纵向端部的边缘是圆形的。7.根据权利要求1-6中任一项所述的装置，其中，所述装置在一个或两个纵向端部的50mm以内优选30mm以内弯曲，优选其中所述装置具有S形。8.根据权利要求1-7中任一项所述的装置...

【专利技术属性】
技术研发人员：约里斯·伊沃·洛特曼，托尼亚·卡洛琳·罗特惠泽恩，洛伦佐·莫罗尼，克莱门斯·安东尼·万·布里特斯沃科，法布里雅尼·费恩·罗赫尔·达曼尼克，汤姆·拉维瑞森，马丁金·安东尼厄斯·约翰内斯·考克斯，安东尼厄斯·约翰内斯·拉贝尔林克，
申请(专利权)人：莱顿学术医院，谢尔提斯公司，马斯特里赫特大学，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL