用于胃肠道间质瘤的疗法制造技术

本发明专利技术提供了结合人血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)的人抗体，优选olaratumab，其用于治疗具有PDGFRα突变（包括D842V）的胃肠道间质瘤。

Treatment for gastrointestinal stromal tumors

The present invention provides human antibodies that combine human platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFR), preferably olaratumab, for the treatment of gastrointestinal stromal tumors with PDGFR alpha mutations (including D842V).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于胃肠道间质瘤的疗法本申请要求于2014年7月3日提交的美国临时申请号62/020429的权益。本专利技术涉及免疫学和癌症治疗的领域。更具体地，本专利技术涉及olaratumab，其用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)、优选携带血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)D842V突变的那些，和作为用于治疗GIST的药物。GIST是主要发生在胃肠道(GI)（包括胃和小肠）中的间质瘤。GIST包括曾经被诊断(在GIST的分子概况分析之前)为胃肠平滑肌瘤、成平滑肌细胞瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维瘤或神经鞘瘤的肿瘤。大多数GIST由KIT酪氨酸激酶受体中的活化突变驱动。但是，小比例(5%-7%)的GIST具有有关激酶PDGFRα中的活化突变。BironT.等人.JClinOncol.2010;28:15s(增刊；摘要10051)。KIT和PDGFRα活化突变是相互排斥的(CorlessC.,等人.NatureReviews,Cancer.2011;11:865-878)，尽管最近的证据指示，带有KIT突变的药物抗性的GIST可以获得PDGFRα的继发性突变(Debiec-RychterM.等人.Gastroenterology2005;128:270-279)。本专利技术是对临床上未满足的治疗GIST、特别是具有PDGFRα突变的那些的需求的应答。用于治疗GIST的Olaratumab会为具有这类突变的该患者群体提供意外的临床益处。外科手术切除术是没有转移灶证据的原发性GIST的最佳方案。但是，在五年内的复发是完全切除的肿瘤的相当常见的事件。常规细胞毒性的化学疗法与5%或更低的典型应答率有关，且具有转移性的/不可切除的GIST的患者的生存中值仅为5-12个月。经批准的非外科手术治疗选择包括三种小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)：伊马替尼(imatinib，靶向KIT和PDGFRα；被批准用于KIT阳性的不可切除的和/或转移性的恶性GIST)、舒尼替尼(sunitinib，靶向KIT和PDGFRα；被批准用于伊马替尼基础上的疾病进展以后或对伊马替尼不耐受以后的GIST)和瑞戈非尼(regorafenib，靶向KIT、PDGFRα和血管内皮生长因子受体(VEGFR)；被批准用于不可通过外科手术除去且不再对伊马替尼和舒尼替尼有应答的晚期GIST)，它们分别被批准作为在第一线、第二线和第三线中用于治疗不可切除的或转移性的GIST的单一药剂疗法。CorlessC.,等人.NatureReviews,Cancer.2011;11:865-878。通过突变导致PDGFRα的组成型的、不依赖于配体的活性的异常活化可能与对其它GIST治疗的抗性有关。已知许多PDGFRα突变(CorlessCL,等人.JClinOncol2005;23:5357-5364)，但是，它们在GIST中的作用仍然没有有待阐明。可能在该抗性机制中起作用的一种突变是PDGFRαD842V。但是，靶向PDGFRα突变（包括D842VPDGFRα突变）的作用和效力是不确定的，且仍然是本领域技术人员的研究和讨论的主题。ZolerM，2014年3月3日公开在http://www.oncologypractice.com/topics/sarcoma-gist/single-article-page/role-for-gist-genotyping-stirs-controversy/800d33412028870aef488cd0df0ca190email=MARCHESANI@LILLY.COM&ocid=1133957.html。因此，PDGFRα抑制剂对于具有PDGFRα突变的GIST患者的效果和效力大小目前仍然在讨论中。当前的数据提示，具有非获得性的PDGFRα-活化突变（诸如PDGFRαD842V）的、不可切除的或转移性的GIST患者倾向于对伊马替尼(CassierP.,等人.ClinCancerRes.2012；在2012年6月20日第一次在线公开，和CorlessCL,等人.JClinOncol2005;23:5357-5364)和舒尼替尼(HeinrichMC,等人.JClinOncol.2008;26(33):5352-5359)具有抗性或无应答。尽管用伊马替尼治疗，具有PDGFRαD842V的患者的中值无进展存活期(PFS)仅为大约12周。BironT.等人.JClinOncol.2010;28:15s(增刊；摘要10051)。鉴于伊马替尼和舒尼替尼对携带PDGFRα突变的GIST和对用伊马替尼和舒尼替尼难以治疗其疾病的患者而言有限的效力，需要用于这些患者亚群的新治疗。仍不清楚PDGFRα抑制剂是否是该患者群体的有效治疗。最近使用crenolanib（一种TKI小分子抑制剂，其靶向包括D842V突变的PDGFRα）的早期研究已经在临床前模型中表现出效力；crenolanib目前正在2期研究中进行研究。HeinrichMC,等人.ClinCancerRes.2012;18;4375。但是，作为小分子TKI，它缺少本文所述专利技术的特异性以及可能缺少一些功能性。因此，该患者群体极大地需要新的、有效的和良好耐受的提供临床益处的针对GIST的治疗。简言之，对于提供临床益处的新的、有效的和良好耐受的针对GIST的治疗存在高度未满足的临床需要。另外，对于提供存活益处的新的、有效的和良好耐受的针对伊马替尼和舒尼替尼难以治疗其疾病的GIST患者的治疗存在高度未满足的临床需要。另外，对于提供存活益处的新的、有效的和良好耐受的针对具有PDGFRα突变的GIST患者的治疗存在高度未满足的临床需要。更具体地，对于提供存活益处的新的、有效的和良好耐受的针对具有D842VPDGFRα突变的GIST患者的治疗存在高度未满足的临床需要。在本文中呈现了olaratumab用于治疗GIST、特别是具有PDGFRα突变（更具体地，D842V突变）的GIST的新应用。Olaratumab，IMC-3G3(美国专利号8,128,929和8,574,578)是一种特异性地靶向PDGFRα的重组人单克隆抗体。所述专利公开了用PDGFRα抗体（包括IMC-3G3）治疗多种肿瘤疾病，包括软组织肉瘤。本专利技术处于2期试验研究中(http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01316263term=3G3&rank=8)(在下文中称作“研究”)。所述专利和所述研究设计都没有提供靶向PDGFRα突变和更具体地D842V突变的作用或效力的任何提示。所述研究的结果证实了与PDGFRα野生型GIST患者相比特别对于携带PDGFRα突变(包括D842V)的GIST患者的意外益处。与PDGFRα野生型/非突变组群的6.1周相比，所述研究中的中位PFS对于PDGFRα突变组群而言为32.1周。此外，在研究中对PDGFRα突变组群为32.1周的中位PFS与在本领域中公开的用伊马替尼治疗的PDGFRαD842V突变患者的大约12周中位PFS相比显著提高。BironT.等人.JClinOncol.2010;28:15s(增刊；摘要10051)。另外，可以看到临床效力的明显本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者的胃肠道间质瘤的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的olaratumab，条件是取自所述患者的样品含有PDGFRα突变。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.03 US 62/0204291.一种治疗患者的胃肠道间质瘤的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的olaratumab，条件是取自所述患者的样品含有PDGFRα突变。2.一种治疗患者的胃肠道间质瘤的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的olaratumab，条件是基于取自所述患者的样品含有PDGFRα突变而选择所述患者进行治疗。3.一种治疗患者的胃肠道间质瘤的方法，所述方法包括在施用olaratumab之前针对PDGFRα突变而测定取自所述患者的样品，和如果PDGFRα突变存在于所述样品中，则给所述患者施用治疗有效量的olaratumab。4.一种选择具有胃肠道间质瘤的患者用于使用治疗有效量的olaratumab进行治疗的体外方法，所述方法包括测定PDGFRα突变在取自所述患者的样品中的存在，其中如果PDGFRα突变存在于所述样品中，则选择所述患者使用olaratumab进行治疗。5.一种鉴别适合用olaratumab治疗的胃肠道间质瘤患者的方法，所述方法包括在施用治疗有效量的olaratumab之前通过取自所述患者的样品的DNA或RNA测序来测定PDGFRα突变的存在，其中如果PDGFRα突变存在于所述样品中，则所述患者适合用olaratumab治疗。6.一种改进的用olaratumab治疗具有胃肠道间质瘤的患者的方法，所述方法包括确定PDGFRα突变在取自所述患者的样品中的存在，且其中在施用治疗有效量的olaratumab之前确定所述突变。7.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中以约20mg/kg的剂量施用olaratumab。8.一种预测胃肠道间质瘤患者对olaratumab治疗的应答的方法，所述方法包括测定取自所述患者的样品以确定PDGFRα突变在所述样品中的存在，其中突变在所述样品中的存在对所述患者对olaratumab的有效应答是预测性的。9.一种预测胃肠道间质瘤患者对olaratumab施用的应答的体外方法，所述方法包括对取自所述患者的样品执行DNA或RNA测序，其中PDGFRα突变的存在指示增加的以下可能性：所述患者将对olaratumab的施用做出有效应答。10.根据权利要求1-9中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：GD沙，
申请(专利权)人：英克隆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US