对治疗或预防肝脏疾病或障碍和促进体重减轻有用的新型组合物和方法技术

本发明专利技术包括预防或治疗对象比如哺乳动物中的毒性肝脏疾病或障碍的方法，所述毒性肝脏疾病或障碍比如但不限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和其它毒性肝脏病症。本发明专利技术还包括在对象比如哺乳动物中促进体重减轻的方法。本发明专利技术包括给对象施用治疗有效剂量的至少一种强心苷或其溶剂化物、盐、前体药物或衍生物。

Novel compositions and methods useful for the treatment or prevention of liver disease or disorders and for promoting weight loss

The present invention includes a method for preventing or treating objects such as mammalian toxicity in liver diseases or disorders, the toxicity of liver diseases or disorders such as but not limited to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), and NASH in mammals suffering from alcohol consumption is associated and / or caused by liver injury, alcoholic hepatitis drug induced liver injury, primary cirrhotic cholangitis, viral hepatitis, liver fibrosis, cirrhosis and other liver diseases, toxicity. The present invention also includes methods for promoting weight loss in objects such as mammals. The present invention includes administering at least one glycoside or its solvates, salts, prodrugs, or derivatives of therapeutically effective doses to an object.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对治疗或预防肝脏疾病或障碍和促进体重减轻有用的新型组合物和方法相关申请的交叉引用本申请以35U.S.C.§119(e)要求2014年8月20日提交的美国临时申请号62/039,619的优先权，其所有由此通过引用以其全部并入。关于联邦资助的研究或研发的声明本专利技术在由美国国立卫生研究院授予的批准号R01DK076674-01A2下利用政府支持完成。政府在本专利技术中享有某些权利。
技术介绍
脂肪性肝炎(steatohepatitis)(又称为脂肪肝疾病)是一种类型的肝脏疾病，其表征为肝脏中具有并发的脂肪积聚的肝脏炎症。作为酒精性肝脏疾病的一部分典型地见于嗜酒者，脂肪性肝炎还在患有糖尿病和肥胖的人中被频繁地发现并且与代谢综合征相关。当不与过量的酒精摄入相关联时，它被称为非酒精性脂肪性肝炎(又称为“NASH”)，并且是相对良性的非酒精性脂肪肝疾病的进展形式。任一种病因学的脂肪性肝炎可以进展至肝硬变，并且NASH现在被认为是原因不明的肝硬变的常见原因。NASH还与溶酶体酸性脂酶缺乏相关联。脂肪性肝炎通过显微镜表征为肝脏脂肪积聚(脂肪变性)、混合型小叶炎症(mixedlobularinflammation)、肝细胞的气球样变性(有时伴有可辨别的马洛里小体)、糖生成(glycogenated)肝细胞核、和细胞周围纤维化(pericellularfibrosis)。细胞周围纤维化的“铁丝网格(chickenwire)”图案——其仅在后期继发性地影响门管区——是非常有特性的并且在三色染色上被鉴定。NASH通常与代谢综合征(肥胖、血脂代谢障碍(dyslipidemia)和胰岛素耐受性)相关联。疾病的进一步进展可能由慢性炎症和活性氧种类形成引起。代谢诱发的肝脏炎症募集额外的炎性组分(中性粒细胞，AP-1途径)并且引起NASH。回顾性队列研究推断肝衰竭是NASH相关肝硬变中发病率和死亡率的主要原因。还没有治疗作为NASH的“金标准”出现。地高辛是纯化的强心苷，其与从洋地黄植物毛花洋地黄(Digitalislanata)提取的洋地黄毒甙类似。地高辛被广泛地用于治疗多种心脏病症，即心房颤动、心房扑动，并且有时用于治疗不能通过其它药物控制的心力衰竭。在这样的疾病中，高的心室率导致不充足的舒张期充盈时间。通过减慢房室(AV)结中的传导和增加其不应期，地高辛可以降低心室率。心律不齐自身不受影响，但是心脏的泵送功能由于提高的充盈被改进。地高辛是充当正性肌力药的强心苷；它通过结合至变构部位减少Na+/K+ATPase通道的活动。正常地，3×Na+移出心肌细胞，并且2×K+移入心肌细胞。结果，肌细胞中的Na+浓度增加并且使NCX反向转运体蛋白失活，其中Na+不再被泵送入肌细胞。另一方面，NCX的失活引起Ca2+浓度在细胞内增加，这是由于Ca2+不能被泵送出。Ca2+浓度的增加因而帮助收缩心脏。地高辛还充当迷走神经激动剂，其具有减小的心率的继发效应。地高辛毒性的特点是房性心动过速(由于异位)和房室传导阻滞(由于其迷走神经刺激性质)。地高辛进一步降低某些种类的癌症的风险，但是不在用于治疗心脏疾病的治疗性浓度下。在本领域中存在鉴定可以用于治疗或预防哺乳动物中的非酒精性脂肪性肝炎(又称为NASH)的新型治疗性处理的需要。在本领域中还存在鉴定可以用于治疗或预防哺乳动物中其它肝脏疾病或障碍的新型治疗性处理的需要，其它肝脏疾病或障碍比如但不限于与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和/或其它毒性肝脏病症。在本领域中还存在鉴定可以用于促进哺乳动物中体重减轻的新型治疗性处理的需要。本专利技术解决并且满足这些需要。
技术实现思路
本专利技术提供了在有需要的哺乳动物中治疗或预防肝脏疾病或障碍的方法，所述肝脏疾病或障碍选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和/或其它毒性肝脏病症。本专利技术进一步提供了在有需要的哺乳动物中促进体重减轻的方法。本专利技术进一步提供了套药包(kit)，其包括至少一种强心苷、施用器、和其使用说明材料。本专利技术进一步提供了药物组合物，其包括至少一种强心苷，或其溶剂化物、盐、前体药物或衍生物，其中至少一种强心苷包括地高辛，由此施用组合物至哺乳动物给予哺乳动物中等于或低于大约0.8ng/ml的地高辛血浆水平。本专利技术进一步提供了药物组合物，其包括至少一种强心苷(或其溶剂化物、盐、前体药物或衍生物)和至少一种另外的药剂(或其溶剂化物、盐、前体药物或衍生物)，其治疗、预防或减少肝脏疾病或障碍的症状，所述肝脏疾病或障碍选自NASH、与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和/或其它毒性肝脏病症。本专利技术进一步提供了药物组合物，其包括至少一种强心苷(或其溶剂化物、盐、前体药物或衍生物)和促进体重减轻的至少一种另外的药剂(或其溶剂化物、盐、前体药物或衍生物)。在某些实施方式中，方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的至少一种强心苷。在其它实施方式中，给哺乳动物施用至少一种强心苷给予哺乳动物中如下的强心苷血浆水平：其等于或低于治疗或预防遭受心脏疾病的哺乳动物中的心脏疾病需要的强心苷血浆水平。在还其它实施方式中，给哺乳动物施用组合物和/或至少一种强心苷给予哺乳动物中如下的强心苷血浆水平：其低于治疗或预防遭受心脏疾病的哺乳动物中的心脏疾病需要的强心苷血浆水平。在某些实施方式中，强心苷减少哺乳动物中的脂肪诱发的肥胖。在其它实施方式中，哺乳动物不经历食物摄入的显著减少。在还其它实施方式中，给哺乳动物进一步施用促进体重减轻的至少一种另外的药剂。在还其它实施方式中，给哺乳动物施用至少一种强心苷不在哺乳动物中引起临床上显著的心脏影响(cardiaceffect)。在还其它实施方式中，临床上显著的心脏影响包括选自发生房性心动过速、发生房室传导阻滞、房室结传导降低、和房室结内有效不应期增加中的至少一种。在还其它实施方式中，强心苷抑制哺乳动物的肝脏中的HIF-1α合成。在还其它实施方式中，强心苷抑制哺乳动物的肝脏中的炎症。在还其它实施方式中，强心苷抑制哺乳动物中的肝脏脂肪变性。在还其它实施方式中，强心苷在哺乳动物中减少选自肝脏损害和糖酵解的至少一种病症。在还其它实施方式中，强心苷减少哺乳动物中的脂肪诱发的肥胖。在还其它实施方式中，强心苷提高哺乳动物中的葡萄糖耐受性。在还其它实施方式中，强心苷减少哺乳动物中的一种或多种糖尿病症状和/或并发症。在某些实施方式中，至少一种强心苷是选自乙酰洋地黄毒甙、蟾蜍灵、华蟾毒配基(cinobufagerin)、铃兰毒甙、磁麻甙、洋地黄毒苷配基、地高辛素(digotoxin)、异羟洋地黄毒苷配基(digoxigerin)、地高辛、羟基洋地黄毒苷配基、羟基洋地黄毒甙、海蟾蜍毒素(marinobufagenin)、黄夹次甙B(nerifolin)、夹竹桃甙、苦毒毛旋花子甙、萝藦苦甙、甲黄次甙、原海葱苷A、毒毛旋花子甙K、和UN本文档来自技高网...

【技术保护点】
在有需要的哺乳动物中治疗或预防肝脏疾病或障碍的方法，所述肝脏疾病或障碍选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和其它毒性肝脏病症，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种强心苷；和其中给所述哺乳动物施用所述至少一种强心苷给予所述哺乳动物中如下的强心苷血浆水平：其等于或低于治疗或预防遭受心脏疾病的哺乳动物中的心脏疾病需要的强心苷血浆水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.20 US 62/039,6191.在有需要的哺乳动物中治疗或预防肝脏疾病或障碍的方法，所述肝脏疾病或障碍选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和其它毒性肝脏病症，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种强心苷；和其中给所述哺乳动物施用所述至少一种强心苷给予所述哺乳动物中如下的强心苷血浆水平：其等于或低于治疗或预防遭受心脏疾病的哺乳动物中的心脏疾病需要的强心苷血浆水平。2.权利要求1所述的方法，其中给所述哺乳动物施用所述至少一种强心苷不引起所述哺乳动物中临床上显著的心脏影响。3.权利要求2所述的方法，其中所述临床上显著的心脏影响包括选自发生房性心动过速、发生房室传导阻滞、房室结传导降低、和房室结内有效不应期增加中的至少一种。4.权利要求1所述的方法，其中所述强心苷抑制所述哺乳动物的肝脏中的HIF-1α合成。5.权利要求1所述的方法，其中所述强心苷抑制所述哺乳动物的肝脏中的炎症。6.权利要求1所述的方法，其中所述强心苷抑制所述哺乳动物中的肝脏脂肪变性。7.权利要求1所述的方法，其中所述强心苷在所述哺乳动物中减少选自肝脏损害和糖酵解的至少一种病症。8.权利要求1所述的方法，其中所述强心苷减少所述哺乳动物中的脂肪诱发的肥胖。9.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种强心苷是选自乙酰洋地黄毒甙、蟾蜍灵、华蟾毒配基、铃兰毒甙、磁麻甙、洋地黄毒苷配基、地高辛素、异羟洋地黄毒苷配基、地高辛、羟基洋地黄毒苷配基、羟基洋地黄毒甙、海蟾蜍毒素、黄夹次甙B、夹竹桃甙、苦毒毛旋花子甙、萝藦苦甙、甲黄次甙、原海葱苷A、毒毛旋花子甙K、和UNBS1450的至少一种。10.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种强心苷包括地高辛。11.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种强心苷包括地高辛，并且给所述哺乳动物施用所述至少一种强心苷给予等于或低于大约0.8ng/ml的地高辛血浆水平。12.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种强心苷包括地高辛，并且给所述哺乳动物施用所述至少一种强心苷给予选自如下的地高辛血浆水平：大约0.02至大约0.05ng/ml；大约0.05至大约0.1ng/ml；大约0.05至大约0.15ng/ml；大约0.05至大约0.2ng/ml；大约0.05至大约0.25ng/ml；大约0.05至大约0.3ng/ml；大约0.05至大约0.35ng/ml；大约0.05至大约0.4ng/ml；大约0.05至大约0.45ng/ml；大约0.05至大约0.5ng/ml；大约0.05至大约0.55ng/ml；大约0.05至大约0.6ng/ml；大约0.05至大约0.65ng/ml；大约0.05至大约0.7ng/ml；大约0.05至大约0.75ng/ml；和大约0.05至大约0.8ng/ml。13.权利要求1所述的方法，其中大约每天一次、大约每隔一天、大约每隔两天、大约每隔三天、大约每隔四天、大约每隔五天或大约每周一次给所述哺乳动物施用所述至少一种强心苷。14.权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物被进一步施用至少一种另外的药剂，其减少肝脏疾病或障碍的症状，治疗或预防肝脏疾病或障碍，所述肝脏疾病或障碍选自NASH、与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和其它毒性肝脏病症。15.权利要求14所述的方法，其中所述至少一种另外的药剂包括抗糖尿病药或奥贝胆酸。16.权利要求1所述的方法，其中所述至少一种强心苷通过选自如下的至少一种途径施用至所述哺乳动物：鼻部、吸入、外部、口服、含服、直肠、胸膜、腹膜、阴道、肌肉内、皮下、经皮、硬膜外、气管内、耳部、眼内、鞘内和静脉内。17.权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人。18.套药包，其包括至少一种强心苷、施用器、和其使用说明材料，其中所述说明材料包括用于在哺乳动物中预防或治疗肝脏疾病或障碍的说明，所述肝脏疾病或障碍选自NASH、与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和其它毒性肝脏病症。19.权利要求18所述的套药包，进一步包括至少一种另外的药剂，其治疗、预防或减少肝脏疾病或障碍的症状，所述肝脏疾病或障碍选自NASH、与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和其它毒性肝脏病症。20.权利要求19所述的套药包，其中所述至少一种另外的药剂包括抗糖尿病药或奥贝胆酸。21.权利要求18所述的套药包，其中给所述哺乳动物施用在所述说明材料中描述的至少一种强心苷量给予所述哺乳动物中如下的强心苷血浆水平：其等于或低于治疗或预防遭受心脏疾病的哺乳动物中的心脏疾病需要的强心苷血浆水平。22.药物组合物，其包括至少一种强心苷，或其溶剂化物、盐、前体药物或衍生物，其中所述至少一种强心苷包括地高辛，由此施用所述组合物至哺乳动物给予所述哺乳动物中等于或低于大约0.8ng/ml的地高辛血浆水平。23.药物组合物，其包括至少一种强心苷，或其溶剂化物、盐、前体药物或衍生物，和至少一种另外的药剂，或其溶剂化物、盐、前体药物或衍生物，所述至少一种另外的药剂治疗预防或减少肝脏疾病或障碍的症状，所述肝脏疾病或障碍选自NASH、与遭受NASH的哺乳动物中的酒精消耗相关联和/或由其引起的肝损伤、酒精性肝炎、药物诱发的肝损伤、原发性硬变性胆管炎、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬变、和其它毒性肝脏病症。24.权利要求23所述的药物组合物，其中所述至少一种强心苷是选自乙酰洋地黄毒甙、蟾蜍灵、华蟾毒配基、铃...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·米海，X·欧阳，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：美国,US