用于抑制SGLT2抑制剂的胰高血糖素分泌的方法技术

本发明专利技术涉及通过同时施用二肽基肽酶IV (DPP IV)抑制剂来避免与施用钠葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂相关的胰高血糖素分泌增加的方法。本发明专利技术还涉及通过同时施用二肽基肽酶IV (DPP IV)抑制剂使与施用钠葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂相关的胰高血糖素分泌正常化的方法。此外，本发明专利技术涉及治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病、以及高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化及相关疾病的方法，其包括施用SGLT2抑制剂和二肽基肽酶IV (DPP IV)抑制剂。

Method for inhibiting glucagon secretion of SGLT2 inhibitors

The present invention relates to the simultaneous use of two dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors to avoid applying sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors of glucagon secretion method. The invention also relates to the simultaneous use of two dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitor and application of sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor methods related to glucagon secretion normalization. In addition, the present invention relates to the treatment of diabetes, especially type 2 diabetes and hyperglycemia, hyperinsulinemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, complications of diabetes, atherosclerosis and related diseases, comprising administering SGLT2 inhibitors and two dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitor.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制SGLT2抑制剂的胰高血糖素分泌的方法本申请要求分别于2014年5月16日及2014年6月12日提交的美国临时申请序列号第61/994,222号及第62/011,084号的权益，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及通过同时施用二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂来避免与施用钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂相关的胰高血糖素分泌增加的方法。本专利技术还涉及通过同时施用二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂使与施用钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂相关的胰高血糖素分泌正常化的方法。此外，本专利技术涉及治疗糖尿病，1型与2型糖尿病，尤其是2型糖尿病，以及高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化及相关疾病的方法，其包括施用SGLT2抑制剂和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。
技术介绍
SGLT2为蛋白质家族的一员，其利用电化学钠梯度（相对于细胞内的钠浓度梯度）来转运葡萄糖。不同Na+/葡萄糖转运蛋白存在于不同组织中：SGLT1主要存在于小肠的肠黏膜及肾脏肾单位近端小管的S3段中；而SGLT2主要存在于肾脏肾单位近端小管的S1段中。糖尿病的原因在于胰岛素的需求与供应之间的不匹配，从而导致葡萄糖水平增加。使用SGLT2抑制剂治疗糖尿病而降低血浆葡萄糖的原理是：抑制葡萄糖在肾脏中的再吸收来，使得尿中的葡萄糖排泄增加。DeFronzo和Ferranini的论文表明：用SGLT2抑制剂的治疗导致胰高血糖素分泌增加。目前还不清楚SGLT2抑制剂刺激胰高血糖素分泌的机制。胰高血糖素刺激肝脏葡萄糖产生，其抵消了SGLT2抑制剂降低葡萄糖的效果。本专利技术证实：出人意料的是，继发于给予SGLT2抑制剂的胰高血糖素分泌增加可通过使用二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂(例如沙格列汀(saxagliptin))来避免、正常化、甚至抵消，而且不影响β细胞的胰岛素分泌；另外，出人意料的是，所述胰高血糖素分泌增加的避免、正常化和抵消不会增加低血糖的风险、响应于低血糖的损害及体重降低。因此，相信施用SGLT2抑制剂与二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂(例如沙格列汀)将提供增强的血糖控制。专利技术概述一方面，本专利技术提供通过同时施用二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂避免与施用SGLT2抑制剂相关的胰高血糖素分泌增加的方法。在另一方面，本专利技术提供通过同时施用二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂使与施用SGLT2抑制剂相关的胰高血糖素分泌正常化的方法。在另一方面，本专利技术提供通过同时施用SGLT2抑制剂和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂来减少肝脏葡萄糖产生的方法。在又一方面，本专利技术提供改善哺乳动物中的血糖控制的方法，其包括向需要此控制的哺乳动物同时施用治疗有效量的SGLT2抑制剂和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。在另一方面，本专利技术提供治疗哺乳动物的糖尿病，尤其是2型糖尿病的方法，其包括向需要这类治疗的哺乳动物同时施用治疗有效量的SGLT2抑制剂和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。本专利技术的具体优选实施方案将从以下某些优选实施方案及权利要求的更详细描述变得显而易见。专利技术详述本专利技术提供避免与施用钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药酯相关的胰高血糖素分泌增加的方法，其包括施用SGLT2抑制剂和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供使与施用钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药酯相关的胰高血糖素分泌正常化的方法，其包括施用SGLT2抑制剂和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供减少肝脏葡萄糖产生的方法，其包括施用钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药酯和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。在又一个实施方案中，本专利技术提供通过避免胰高血糖素分泌增加来改善哺乳动物的血糖控制的方法，其包括向需要此控制的哺乳动物同时施用治疗有效量的钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药酯和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。在再一个实施方案中，本专利技术提供通过避免胰高血糖素分泌增加来治疗哺乳动物的糖尿病、优选1型及2型糖尿病、更优选2型糖尿病的方法，其包括向需要这类治疗的哺乳动物同时施用治疗有效量的钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药酯和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。在一个实施方案中，本专利技术提供其中哺乳动物为人的方法。本专利技术中使用的SGLT2抑制剂最优选对SGLT2是选择性的（相对于SGLT1）。对SGLT2的高选择性，正如同达格列净(dapagliflozin)的情况，有利于用于本专利技术中，因为其避免了不可预期的对肠道SGLT1抑制的影响。某种给定抑制剂对于SGLT2的选择性可通过比较SGLT1和SGLT2分析测得的EC50值确定。简言之，使用MARATHONREADYTM人肾脏cDNA(Clontech,MountainView,CA)和根据公开的序列(基因库(Genbank)登录号：NM_003041和NM_000343)设计的引物，通过PCR克隆人SGLT1(hSGLT1)及人SGLT2(hSGLT2)全长cDNA序列。将hSGLT1及hSGLT2序列克隆入用于哺乳动物表达的pIRESneo载体(Clontech,MountainView,CA)中，并将其稳定转染入中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中。基于对G418抗生素(GENETICIN®，Invitrogen,Carlsbad,CA)的抗性及14C-α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(14C-AMG)摄取分析中的活性选择SGLT表达克隆。使用标准细胞培养技术维持表达hSGLT1或hSGLT2的细胞。通过添加100μl/孔含有钠的无蛋白分析缓冲液(Hepes/TrispH7.4、137mMNaCl、5.4mMKCl、2.8mMCaCl2、1.2mMMgSO4)、10μM14C-AMG和抑制剂或二甲亚砜(DMSO)介质来启动在96孔培养盘中的钠依赖性葡萄糖转运分析，且在37℃下培养盘中培育2h。通过在含钠条件下观测到的计数减去在不含钠摄取条件下观测到的每分钟计数(CPM)来计算钠依赖性14C-AMG摄取。在钠存在下一式三份地分析在不同浓度下的抑制剂，且通过比较含抑制剂孔中的CPM与仅含DMSO介质的孔中的CPM来计算抑制百分比。已知的SGLT抑制剂根皮苷(Phlorizin)在每一分析中平行地进行评估。使用XLFit(IDBS,Guilford,UK)将剂量-反应曲线拟合为经验四参数模型以确定半最大反应下的抑制剂浓度(EC50)。SGLT2选择性表示为有利于SGLT2的EC50比率。有利于SGLT2的EC50选择性比率为至少10且更优选至少100的SGLT2抑制剂适合用于本专利技术。适合根据本专利技术使用的SGLT2抑制剂包含C-芳基葡糖苷或O-芳基葡糖苷。C-芳基葡糖苷及O-芳基葡糖苷在治疗糖尿病中为有效的。参见美国专利第6,774,112号，其以全文引用的方式并入本文中。可用于本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在哺乳动物中避免与施用钠葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药酯相关的胰高血糖素分泌增加的方法，其包括施用所述SGLT2抑制剂和二肽基肽酶IV (DPP IV)抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.16 US 61/994222;2014.06.12 US 62/0110841.一种在哺乳动物中避免与施用钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药酯相关的胰高血糖素分泌增加的方法，其包括施用所述SGLT2抑制剂和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。2.一种使哺乳动物中与施用钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药酯相关的胰高血糖素分泌正常化的方法，其包括施用所述SGLT2抑制剂和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。3.一种减少哺乳动物中的肝脏葡萄糖产生的方法，其包括施用钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药酯和二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。4.一种通过避免胰高血糖素分泌增加来改进哺乳动物的血糖控制的方法，其包括向需要此控制的哺乳动物同时施用治疗有效量的钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药酯及二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。5.一种通过避免胰高血糖素分泌增加来治疗哺乳动物的糖尿病的方法，其包括向需要这类治疗的哺乳动物同时施用治疗有效量的钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：B希尔什伯格，N伊奎巴尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE