交联的糖肽-头孢菌素抗生素制造技术

本发明专利技术提供交联的糖肽头孢菌素化合物及其药学上可接受的盐，它们可用作抗生素。本发明专利技术还提供含有这类化合物的药物组合物；利用这类化合物治疗哺乳动物细菌感染的方法；以及可用于制备这类化合物的方法和中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及新颖的交联万古霉素-头孢菌素化合物，它们可用作抗生素。本专利技术还涉及包含这类化合物的药物组合物；使用这类化合物作为抗菌剂的方法；以及制备这类化合物的方法和中间体。技术现状本领域已知有多种类型的抗生素化合物，包括例如β-内酰胺抗生素，例如头孢菌素类，和糖肽抗生素，例如万古霉素。交联的抗生素化合物也是本领域已知的。例如参见美国专利No.5,693,791，颁给W.L.Truett，题为“抗生素和制备方法”；和WO 99/64049 A1，公布于1999年12月16日，题为“新颖的抗菌剂”。尽管有这样的化合物，不过仍然需要具有改进性质的新抗生素，例如包括增加了对抗革兰氏阳性菌的效能。确切而言，仍然需要对抗生素耐受性菌株高度有效的新抗生素，例如甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌。专利技术概述本专利技术提供新颖的交联糖肽-头孢菌素化合物，它们可用作抗生素。除了其它性质外，已经发现本专利技术的化合物具有惊人的和意外的对抗革兰氏阳性菌的效能，包括甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(MRSE)。因此，在其组合物方面之一，本专利技术提供式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中X1和X2独立地选自由氢和氯组成的组；R1是-Ya-(W)n-Yb-；W选自由-O-、-N(Rd)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、C3-6亚环烷基、C6-10亚芳基和C2-9亚杂芳基组成的组；其中每个亚芳基、亚环烷基和亚杂芳基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自Rb；Ya和Yb独立地是C1-5亚烷基，或者当W是亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基时，Ya和Yb独立地选自由共价键和C1-5亚烷基组成的组；其中每个亚烷基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自-ORd、-NRdRe、-CO2Rd、-C(O)NRdRe和-S(O)2NRdRe；R2是氢或C1-6烷基；每个R3独立地选自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6杂环基和Ra组成的组；或者两个相邻的R3基团连接构成C3-6亚烷基或-O-(C1-6亚烷基)-O-；其中每个烷基、亚烷基、烯基和炔基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由Ra和Rc组成的组；每个芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由Rb组成的组；R4和R5之一是羟基，另一个是氢；R6和R7独立地是氢或甲基；R8是氢或式(i)基团 每个Ra独立地选自由-ORd、卤代、-SRd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)2NRdRe、-NRdRe、-CO2Rd、-OC(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CF3和-OCF3组成的组；每个Rb独立地选自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Ra组成的组；每个Rc独立地选自由C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基和C3-6杂环基组成的组；其中每个环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由C1-6烷基和Rf组成的组；每个Rd和Re独立地选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基和C3-6杂环基组成的组；或者Rd和Re与它们所附着的原子连接在一起构成C3-6杂环，具有1至3个独立选自氧、氮或硫的杂原子；其中每个烷基、烯基和炔基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由Rc和Rf组成的组；每个芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由C1-6烷基和Rf组成的组；每个Rf独立地选自由-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-F、-Cl、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-CF3和-OCF3组成的组；m是0、1、2或3；以及n是0或1。本专利技术还涉及可用于制备式I化合物的中间体及其盐。因此，在其组合物方面的另一方面，本专利技术提供式II化合物 或其盐；其中R1和R2是如本文所定义的；P1和P2独立地是氢或氨基保护基团；P3是氢或羧基保护基团；Q是离去基团或下式基团 其中R3和m是如本文所定义的；X-是可选存在的阴离子；这些化合物可用作制备式I化合物的中间体和/或用作抗生素。在其组合物方面的另一方面，本专利技术提供式III化合物 或其盐；其中R1、R2、P1和P2是如本文所定义的；P4是氢或羧基保护基团；这些化合物可用作制备式I或II化合物的中间体。在独立的和不同的组合物方面，本专利技术还提供如本文所定义的式2、5b、7、8、10、11和13化合物或其盐或被保护的衍生物；这些化合物可用作制备式I化合物的中间体和/或用作抗生素。在其组合物方面的另一方面，本专利技术提供药物组合物，包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。尽管不打算受理论所限，不过式I化合物据信抑制细菌细胞壁生物合成，由此抑制细菌的生长或者导致细菌的溶解。因此，除了其它性质外，式I化合物可用作抗生素。因此，在其方法方面之一，本专利技术提供治疗哺乳动物细菌感染的方法，该方法包括对哺乳动物给以药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。另外，在其方法方面的另一方面，本专利技术提供抑制细菌生长的方法，该方法包括使细菌与生长抑制量的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。在其方法方面的另一方面，本专利技术提供抑制细菌细胞壁生物合成的方法，该方法包括使细菌与细胞壁生物合成抑制量的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。本专利技术还涉及制备式I化合物或其盐的方法。因此，在其方法方面的另一方面，本专利技术提供制备式I化合物或其盐的方法，该方法包括(a)使如本文所定义的式1糖肽与如本文所定义的式2化合物反应；或者(b)使如本文所定义的式10化合物与如本文所定义的式11化合物反应；或者(c)使如本文所定义的式9化合物与如本文所定义的式13化合物反应；得到式I化合物或其盐。在一种优选的实施方式中，上述方法进一步包括生成式I化合物的药学上可接受的盐的步骤。本专利技术还涉及用这些方法中任何方法制备的产物。本专利技术还涉及用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。另外，本专利技术还涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在药物制造中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物细菌感染。专利技术的详细说明本专利技术提供新颖的式I糖肽-头孢菌素化合物或其药学上可接受的盐。这些化合物具有多个手性中心，在这一点上，化合物应具有所显示的立体化学。确切而言，化合物的糖肽部分应具有对应的天然存在的糖肽(即万古霉素、氯东方菌素A等)的立体化学。分子的头孢菌素部分应具有已知头孢菌素化合物的立体化学。不过，将为本领域技术人员所理解的是，在本专利技术的组合物中可能存在微量具有不同于所示的立体化学的异构体，其条件是这类异构体的存在不会显著减小组合物作为整体的实用性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊Ⅰ或其药学上可接受的盐，其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］独立地选自由氢和氯组成的组；Ｒ↑［１］是－Ｙ↑［ａ］－（Ｗ）↓［ｎ］－Ｙ↑［ｂ］－；Ｗ选自由－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［ｄ］）－、－Ｓ－ 、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、Ｃ↓［３－６］亚环烷基、Ｃ↓［６－１０］亚芳基和Ｃ↓［２－９］亚杂芳基组成的组；其中每个亚芳基、亚环烷基和亚杂芳基可选地被１至３个取代基取代，取代基独立地选自Ｒ↑［ｂ］；Ｙ↑［ａ］和Ｙ↑［ｂ］独 立地是Ｃ↓［１－５］亚烷基，或者当Ｗ是亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基时，Ｙ↑［ａ］和Ｙ↑［ｂ］独立地选自由共价键和Ｃ↓［１－５］亚烷基组成的组；其中每个亚烷基可选地被１至３个取代基取代，取代基独立地选自－ＯＲ↑［ｄ］、－ＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］和－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］；Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；每个Ｒ↑［３］独立地选自由Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、 Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［２－９］杂芳基、Ｃ↓［３－６］杂环基和Ｒ↑［ａ］组成的组；或者两个相邻的Ｒ↑［３］基团连接构成Ｃ↓［３－６］亚烷基或－Ｏ－（Ｃ↓［１－６］亚烷基）－Ｏ－；其中每个烷基、亚烷基、烯基和炔基可选地被１至３个取代基取代，取代基独立地选自由Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｃ］组成的组；每个芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可选地被１至３个取代基取代，取代基独立地选自由Ｒ↑［ｂ］组成的组；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］之一是羟基，而另一个是氢；Ｒ↑ ［６］和Ｒ↑［７］独立地是氢或甲基；Ｒ↑［８］是氢或式（ｉ）基团：＊＊＊（ｉ）每个Ｒ↑［ａ］独立地选自由－ＯＲ↑［ｄ］、卤代、－ＳＲ↑［ｄ］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［ｄ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ ＯＲ↑［ｄ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］、－ＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｄ］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［ｄ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］、－ＮＲ↑［ｄ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｅ］、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］、－ＮＲ↑［ｄ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［ｅ］、－ＮＲ↑［ｄ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｄ］Ｒ↑［ｅ］、－ＣＦ↓［３］和－ＯＣＦ↓［３］组成的组；每个Ｒ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P法瑟利，MS林塞尔，DD龙，D玛奎斯，EJ摩兰，MB诺德维尔，SD特尼尔，J艾根，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：US[美国]