具有抗增殖活性和/或可增强核酸损伤剂或治疗的效果的肽和肽模拟物制造技术

本发明专利技术提供了包括肽和肽模拟物的化合物，该肽和肽模拟物可用于治疗细胞增殖异常，如与良性和恶性肿瘤细胞相关的细胞增殖异常。虽然本发明专利技术不受限于任何特定机制，本发明专利技术的化合物仍似乎至少部分地通过抑制Ｇ２细胞周期关卡而发挥作用。因此，可单独采用本发明专利技术的化合物，或联合核酸损伤疗法以抑制细胞生长。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包括肽和肽模拟物的化合物，该肽和肽模拟物单独应用或与直接或间接损伤核酸(如DNA)的治疗联合时具有抗细胞增殖活性。因此，本专利技术的化合物可用于抑制细胞增殖，并同样可用于治疗包括癌症在内的细胞增殖异常。本专利技术的化合物尤其有助于治疗转移性和非转移性的实体或液态瘤。背景细胞周期包括S期(DNA复制)，M期(有丝分裂)，及S与M期之间的两个间隔期(G1和G2期)。细胞周期中的关卡(checkpoint)可确保其准确的进行，如监控DNA完整性的状态、DNA复制、细胞大小情况及周围环境(Maller，J.L.Curr.Opin.Cell Biol.，326(1991))。对多细胞生物而言，维持基因组完整性尤为重要，因而存在多个可监控基因组状态的关卡。这些关卡当中，G1和G2关卡分别出现于DNA复制和有丝分裂之前。进入S期之前纠正DNA损伤是至关紧要的，因为一旦受损的DNA得到复制，常常引发突变(Hartwell，L.Cell，71543(1992))。经由G1和G2关卡，而未修复重大的DNA损伤的细胞周期进展可导致凋亡和/或突变。大部分癌症细胞在G1关卡相关蛋白，如p53、Rb、MDM-2、p16INK4和p19ARF中存在异常(Levine，A.J.Cell，88323(1997))。可选地，突变可引起致癌基因产物，如Ras、MDM-2和细胞周期蛋白D的过度表达和/或过度活化，从而降低G1关卡的严格性。除这些突变外，生长因子的过度表达可导致过多生长因子信号的产生，也可降低G1关卡的严格性。与丧失和获得功能的突变一起，生长因子受体或下游信号转导分子的连续活化可通过跨越G1关卡而引起细胞转化。被取消的G1关卡促成了较高的突变率以及在癌症细胞中可观测到的许多突变。结果是大部分癌症细胞依赖于G2关卡以对抗过多的DNA损伤而得以存活(O’Connor and Fan，Prog.Cell Cycle Res.，2165(1996))。DNA损伤后，促使细胞周期G2期停滞的机制被认为在从酵母到人类的物种中是保守的。存在受损DNA的情况下，由于Cdc2激酶上的苏氨酸-14和酪氨酸-15残基的抑制性磷酸化作用，或细胞周期蛋白B的蛋白水平降低的缘故，Cdc2/细胞周期蛋白B激酶保持无活性状态。有丝分裂开始时，双重磷酸酶Cdc25移除了这些抑制性磷酸盐，从而活化了Cdc2/细胞周期蛋白B激酶。Cdc2/细胞周期蛋白B的活化便意味着M期的开始。在裂殖酵母中，蛋白激酶Chk1对反应于受损DNA的细胞周期停滞而言是必不可少的。Chk1激酶作用于若干rad基因产物的下游，并通过基于DNA损伤的磷酸化作用得到修饰。已知芽殖酵母的激酶Rad53和裂殖酵母的Cds1均从未复制的DNA传导信号。在Chk1与Cds1之间似乎存在某些冗余，因为二者的同时清除在破坏由受损DNA引起的G2停滞方面最为有效。有趣的是，Chk1和Cds1均可使Cdc25磷酸化，并促使Rad24与Cdc25结合，从而将Cdc25隔离到细胞溶质中，阻止了Cdc2/细胞周期蛋白B的活化。因此Cdc25似乎是这些激酶的共同目标，意味着该分子在G2关卡中是不可缺少的因子。在人类中，裂殖酵母Chk1的人类同源物hChk1，与芽殖酵母Rad53和裂殖酵母Cds1的人类同源物Chk2/HuCds1在反应DNA损伤时，均于关键调节位点，即丝氨酸-216处将Cdc25C磷酸化。该磷酸化作用为裂殖酵母的Rad24和Rad25的人类同源物，即小酸性蛋白14-3-3s创建了一个结合位点。Cdc25C上的丝氨酸-216被丙氨酸取代后，便破坏了人类细胞中细胞周期G2期停滞的事实清楚地说明该磷酸化作用的调节功能。不过，G2关卡的机制尚未完全了解。概述根据本专利技术，提供了具有一种或多种下述活性的肽和肽模拟物，即可抑制细胞增殖、刺激凋亡或突变，或治疗诸如以细胞增殖异常为特征的不良细胞增殖或存活。一种实施方案中，相邻肽或肽模拟物序列包括下列结构P1、P2、P3、P4、P5、P6(SEQ ID NO1)或P6、P5、P4、P3、P2、P1(SEQ ID NO2)。P1为Cha、Nal(2)、(Phe-2，3，4，5，6-F)、(Phe-3，4，5F)、(Phe-4CF3)，一个占据相似侧链空间的氨基酸(如Tyr或Phe)，或任何具有一个或两个芳香、吡啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团，或者侧链具有一个吲哚、并环戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢吲哚、苯并二氢呋喃、喹喔啉或喹唑啉基团的氨基酸；P2为Cha、Nal(2)、(Phe-2，3，4，5，6-F)、(Phe-3，4，5F)、(Phe-4CF3)、Bpa、Phe4NO2，一个占据相似侧链空间的氨基酸(如Tyr或Phe)，或任何具有一个或两个芳香、吡啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团，或者侧链具有一个吲哚、并环戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢吲哚、苯并二氢呋喃、喹喔啉或喹唑啉基团的氨基酸；P3、P4、P5为任意氨基酸(如P4为Trp)，或三者中的一个或以上为简单碳链(如11-氨基十一酸、10-氨基癸酸、9-氨基壬酸、8-氨基辛酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸，或具有一个或多个不饱和碳键的相似结构)，从而使P2与P6之间的距离大约等同于P3、P4、P5均为氨基酸时的距离；P6为Bpa、Phe4NO2、任意氨基酸连同Tyr(如Ser-Tyr)、任意氨基酸连同Phe(如Ser-Phe)、任意氨基酸或无任何基团。另一种实施方案中，相邻肽或肽模拟物序列包括下列结构P1，P2，P3，P4，P5，P6(SEQ ID NO3)；P6，P5，P4，P3，P2，P1(SEQ ID NO4)；P1，P2，P3，P4，P5，P6，P7，P8，P9，P10，P11，P12(SEQ IDNO5)；P1，P2，P3，P4，P5，P6，P12，P11，P10，P9，P8，P7(SEQ ID NO6)；P6，P5，P4，P3，P2，P1，P7，P8，P9，P10，P11，P12(SEQ ID NO7)；P6，P5，P4，P3，P2，P1，P12，P11，P10，P9，P8，P7(SEQ ID NO8)；P7，P8，P9，P10，P11，P12，P1，P2，P3，P4，P5，P6(SEQ IDNO9)；P7，P8，P9，P10，P11，P12，P6，P5，P4，P3，P2，P1(SEQ ID NO10)；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P1，P2，P3，P4，P5，P6(SEQ ID NO11)；P12，P11，P10，P9，P8，P7，P6，P5，P4，P3，P2，P1(SEQ ID NO12)；P12，P11，P6，P9，P8，P7，P2，P1(SEQ ID NO13)；P12，P11，P10，P6，P9，P4，P7，P2，P1(SEQ ID NO14)；P1，P2，P7，P8，P9，P6，P11，P12(SEQ IDNO15)；或P1，P2，P7，P4，P9，P6，P10，P11，P12(SEQ ID NO16). P1为Cha、Nal(2)、(Phe-2，3，4，5，6-F)、(Phe-3，4，5F)、(Phe-4CF3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种连续的肽或肽模拟物序列，包含下列结构：Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）或Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２、Ｐ１（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）；其中Ｐ１为Ｃｈａ、Ｎａ１（２）、（Ｐｈｅ－２，３， ４，５，６－Ｆ）、（Ｐｈｅ－３，４，５Ｆ）、（Ｐｈｅ－４ＣＦ３），一个占据相似侧链空间的氨基酸，或任何具有一个或两个芳香、吡啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团，或者侧链具有一个吲哚、并环戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢吲哚、苯并二氢呋喃、喹喔啉或喹唑啉基团的氨基酸；其中Ｐ２为Ｃｈａ、Ｎａ１（２）、（Ｐｈｅ－２，３，４，５，６－Ｆ）、（Ｐｈｅ－３，４，５Ｆ）、（Ｐｈｅ－４ＣＦ３）、Ｂｐａ、Ｐｈｅ↓［４］ＮＯ↓［２］，一个占据相似侧链空间的氨基酸，或任何具 有一个或两个芳香、吡啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团，或者侧链具有一个吲哚、并环戊二烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、二氢吲哚、苯并二氢呋喃、喹喔啉或喹唑啉基团的氨基酸；其中Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５为任意氨基酸，或三者中的一个或以上 为简单碳链，从而使Ｐ２与Ｐ６之间的距离大约等同于Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５均为氨基酸时的距离；其中Ｐ６为Ｂｐａ、Ｐｈｅ↓［４］ＮＯ↓［２］、任意氨基酸连同Ｔｙｒ、任意氨基酸连同Ｐｈｅ、任意氨基酸或无任何基团。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T卡瓦贝，H科巴亚斯，
申请(专利权)人：坎巴斯有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]