本发明专利技术提供结构式为（Ⅰ）、（Ⅱ）内吗啡肽１（Ｅｎｄｏｍｏｒｐｈｉｎ １，ＥＭ１）、内吗啡肽２（Ｅｎｄｏｍｏｒｐｈｉｎ ２，ＥＭ２）的新类似物以及该类似物的制备方法，并通过离体生物活性鉴定：ＧＰＩ（μ受体亲和性鉴定），ＭＶＤ（δ受体亲和性鉴定）试验和在体生物活性鉴定方法中的ＳＡＰ，ＨＲ实验，显示了Ｃ末端修饰的ＥＭ１、ＥＭ２类似物具备极强的受体结合能力，良好的镇痛效果，克服了吗啡在心搏过缓方面的副作用，为开发替代吗啡的深层次痛觉调节药物提供了非常广阔的前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新的化合物，具体讲是一类内吗啡肽1(Endomorphin1，EM1)、内吗啡肽2(Endomorphin2，EM2)的新类似物，以及这类化合物的制备方法与生理活性研究。
技术介绍
阿片受体主要分为三类μ，δ，Κ，分布于哺乳动物的中枢神经系统和多种外周器官，对应的内源性配体分别为内吗啡肽〔见Zadina，J.E.；Hackler，L.；Ge，L.J.；Kastin，A.J.A potent and selective endogenous agonist for the μ-opiatereceptor.Nature.1997，386(6624)499-502〕(Endomorphins，EMs)，脑啡肽(Enkephalin)〔见Hughes，J.，Smith，T.W.，Kosterlitz，H.W.，Forthergill，L.A.，Morgan，B.A.，and Morris，H.R.(1975)Identification of two related pentapeptidesfrom the brain with potent opiate agonist activity.Nature 258，577-580.〕和强啡肽(Dynorphins)〔见Goldstein，A.，Tachibana，S.，Lowney，L.H.，Hunkapiller，M.，and Hood，L.(1979)Dynorphin-(1-13)，an extraordinarily potent opioid peptide.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 76，6666-6670.〕，这些受体和配体都参与了痛觉调制及镇痛过程。相对其他哺乳动物内源性配体，内吗啡肽具备极高的μ阿片受体(MOR)亲和性和选择性，以MOR为介导，参与诸多的生理过程，特别是强效的镇痛作用，其作用与吗啡相当。吗啡作为高效的镇痛药物，广泛应用于临床，但由于诸如呼吸抑制、心搏过缓、成瘾等方面的副作用，对病人产生了很大的危害。EMs的发现为揭示阿片系统调节痛觉机理，开发替代吗啡的深层次痛觉调节药物提供了非常广阔的前景，四个氨基酸组分所蕴含的信息和作用之丰富引起了广泛的关注和研究热潮。内吗啡肽的主要生物活性有1.镇痛作用脑室注射、鞘内注射内吗啡肽均可产生强效的镇痛作用，其镇痛作用与吗啡相当，MOR阻断剂能阻断EMs的这种作用〔见Goldberg，I..E.；Rossi，G.C.；Letchworth，S.R.；et al.Pharmacological characterization ofendomorphin-1 and endomorphin-2 in muse brain.J Pharmacol Exp Ther.1998，286(2)1007-13〕、〔见Mizaoguchi，H.；Narita，M.；Oji，D.E.；et al.The mu-opioidreceptor gene-dose dependent reductions in G-protein activation in the pons/medullaand antinociception induced by endomorphins in μ-opioid receptor knockout mice.Neuroscience.1999，94(1)203-7〕、〔Loh，H.H.；Liu，H.C.；Cavalli，A.et al.Muopioid receptor knockout in miceeffects on ligand-induced analgesia and morphinelethality.Brain Res MolBrain Res.1991，54(2)321-6〕。2.对心血管系统的作用EMs能显著抑制小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫等实验动物的心血管活动，并可以剂量依赖的降低兔、小鼠、大鼠等的整体动脉压，这种作用可被纳络酮(naloxone，Nx)阻断〔Champion，H.C.；Bivalacqua，T.J.；Lambert，D.G.；et al.Endomorphin1 and 2，the endogenousmu-opioid agonists，produce biphasic changes in systemic arterial pressure in thecat.Life Sci.1991，63(9)PL 131-6〕。3.除镇痛作用和降血压的作用之外，还具有对运动、行为、呼吸、肠胃、内分泌和免疫等功能及细胞损伤的保护作用〔Lin，X.；Yang，D.J.；Cai，W.Q.；Zhao，Q.Y.；Gao，Y.F.；Chen，Q.；Wang，R.Endomorphins endogenous opioidpeptides，provide antioxidant defense in the brain agonist free radical-induceddanmage.Biochim Biophys-Acta.2003，Nov，20；1639(3)195-202〕。作为内源性阿片肽，内吗啡肽与其它体内的生物活性肽一样，表现出一些缺点，从而限制了其在临床上的应用，这些缺点主要表现在其一，在体内容易受特异性和非特异性的肽酶作用，药物作用时间短。其二，结构上存在很大的柔性，体内构象多变，可与多种受体结合，从而降低其选择性，在临床治疗中产生一些副作用。其三，不易突破血脑屏障(Brainblood barrier，BBB)，不利于口服和注射。因此，对EMs进行结构修饰，以增强对酶的稳定性，稳定其活性构象，提高生物利用度及生物活性，延长作用时间，突破血脑屏障已经成为EMs研究的重要难题。
技术实现思路
构效关系(Structure-activity relationship，SAR)研究表明，EMs与吗啡及其它的内源性阿片肽一样，具备相同的阿片药效团，空间上处于相同位置的阳离子酰氨、酚环及其另外一个疏水性基团，这可能是有效活性片段要求的共同特征。而且EM1(Tyr1-Pro2-Trp3-Phe4-NH2)、EM2(Tyr1-Pro2-Phe3-Phe4-NH2)、Morphiceptin(Tyr1-Pro2-Phe3-Pro4-NH2)〔Chang，K.J.，A.Killian，E.Hazum，and P.Cuatrecasas.1981.Morphiceptin(NH4-Tyr-Pro-Phe-Pro-CONH2)a potent andspecific agonist for morphine(μ)receptors.Science.21275-77.〕、PL017(Tyr1-Pro2-MePhe3-D-Pro4-NH2)〔Chang，K.J.，E.T.Wei，A.Killian，and J.-K.Chang.1983.Potent morphiceptin analogsstructure activity relationships andmorphine-like activities.J.Ph本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类具有如下结构特征的内吗啡肽１的类似物：＊＊＊结构特征是：１位是Ｔｙｒ，２位是Ｐｒｏ，３位是Ｔｒｐ，原Ｐｈｅ↑［４］，被Ｌ－Ａｌａ或Ｇｌｙ或Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ或β－Ａｌａ或Ｄ－Ａｌａ或Ｄ－Ｖａｌ，或Ｄ－Ｐｒｏ替换，同时Ｃ末 端以苄胺结尾；或者用Ｄ－Ａｌａ替换Ｐｈｅ↑［４］，同时Ｃ末端以光活苯乙胺或苯丙酰胺结尾；或者用Ｇｌｙ替换Ｐｈｅ↑［４］，同时Ｃ末端以苯胺结尾。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王锐，于烨，刘红美，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：62[中国|甘肃]
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