一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法技术

本发明专利技术涉及有机化学技术领域，具体而言，涉及一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法。本发明专利技术方法合成得到的替比培南酯杂质P8，纯度高，可直接用于替比培南酯中杂质的质量控制；另外，本发明专利技术合成方法，操作简便，原料易得，且反应条件温和，重复性良好，适宜于杂质P8 的合成。

【技术实现步骤摘要】
一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法
本专利技术涉及西药
，具体而言，涉及一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法。
技术介绍
替比培南酯(Tebipenempivoxil)化学名称：(4R,5S,6S)-3-(1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇基)-6-(1R-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸特戊酰氧甲酯；分子式：C22H31N3O6S2。主要用于儿童耳鼻喉感染、上呼吸道感染、中耳炎、细菌性肺炎抗细菌感染。有关物质的存在直接影响到产品的质量及安全性，因此对产品中主成分及有关物质的质量控制有着重要的意义。目前部分替比培南酯的有关杂质已有相关合成报道或容易获得，但对于替比培南酯杂质P8的合成未见报道。杂质P8为聚合物杂质，从目前了解的业内情况来看，P8的合成相对困难，尚未见该杂质化合物合成工艺的相关报道，市面上也没有正规标准品销售。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提出了一种操作简便、且能够成功获得替比培南酯杂质P8的合成方法，替比培南酯杂质P8化学结构式如式4：为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为，一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，包括以下步骤：①式2化合物与特戊酸氯甲酯在碱性条件下反应得到式3化合物；②式3化合物与式1化合物通过羟基与羧基发生缩合反应得到式4化合物。进一步，所述的溶剂为质子性溶剂，本专利技术一个具体实施方式中选自水。进一步，所述式2化合物采用式1化合物在强碱存在条件下，发生开环反应得到。进一步，步骤①中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、DIPEA、TEA、DMAP等有机或无机碱中的一种或多种组合。步骤①中溶剂为非质子极性溶剂，可以选自乙腈、丙酮、THF、DMF中的一种或多种组合。作为优选，步骤①中所述碱为DIPEA，采用DMF为溶剂。进一步，步骤①中所选用式2化合物与特戊酸氯甲酯摩尔比低于1：1。进一步，步骤①中所选用式2化合物与特戊酸氯甲酯摩尔比为1：2～6。作为优选，步骤①中所选用式2化合物与特戊酸氯甲酯摩尔比为1：4。进一步，步骤①中所用式2化合物与碱摩尔比小于1：2。进一步，步骤①中所选用式2化合物与碱摩尔比为1：3～7。作为优选，步骤①中所选用式2化合物与碱摩尔比为1：4.5。进一步，步骤①中式2化合物的质量与溶剂的体积比为1：5～20(g/ml)。作为优选，步骤①中式2化合物的质量与溶剂的体积比为1：8(g/ml)。进一步，步骤①反应温度为0℃～80℃；反应时间为1～10h。作为优选，步骤①反应温度为45℃；反应时间为4h。进一步，步骤②中活性催化剂选自HOBT、HOAT、DMAP中的一种或多种组合。进一步，步骤②中缩合剂为EDCI；作为优选，所述步骤②中活性催化剂为DMAP。进一步，所述步骤②中溶剂为非质子极性溶剂，可以选自乙腈、乙酸乙酯、THF、DMF、CHCl3、CH2Cl2中的一种或多种组合。作为优选，步骤②所用溶剂为CH2Cl2。进一步，步骤②中所用式3化合物与式1化合物摩尔比低于1：0.8。进一步，步骤②中所用式3化合物与式1化合物摩尔比为1：1～3。作为优选，步骤②中所用式3化合物与式1化合物摩尔比为1：1.5。进一步，步骤②中所用式3化合物与活性催化剂摩尔比小于1：0.1。进一步，步骤②中所用式3化合物与活性催化剂摩尔比为1：0.2～0.8。作为优选，步骤②中所用式3化合物与活性催化剂摩尔比为1：0.6。进一步，步骤②中所用式3化合物与缩合剂摩尔比低于1：1.5。进一步，步骤②中所用式3化合物与缩合剂摩尔比为1：2～4。作为优选，步骤②中所用式3化合物与缩合剂摩尔比为1：3。进一步，步骤②中所用式3化合物的质量与溶剂的体积比为1：10～30(g/ml)。作为优选，步骤②中所用式3化合物的质量与溶剂的体积比为1：20(g/ml)。进一步，所述步骤②反应温度为室温；反应时间为2～16h。作为优选，所述步骤②反应时间为10h。进一步，步骤②中式1化合物的醇羟基可以先通过保护后再反应，以此提高收率。本专利技术方法合成得到替比培南酯有关杂质P8，操作简便，原料易得且反应条件温和，重复性良好。当然，在反应合成得到目标化合物后，还需要使用常规纯化方法，例如萃取、洗涤、打浆、柱色谱等方式。本专利技术一个具体实施方式中，是在反应完成后使用CH2Cl2萃取，有机相除去溶剂后，石油醚打浆，再上制备色谱纯化。制备色谱方法可以采用常规的条件进行分离制备，本专利技术中使用的色谱条件如下：色谱柱：C18制备柱(十八烷基键合硅胶)流动相梯度条件：检测波长可以通过全波段扫描后确定。经过上述纯化方式后，本专利技术最终得到的产品纯度高，可直接用于对替比培南酯中有关杂质的质量控制。本专利技术式2化合物为已知的一种替比培南酯杂质，可以通过购买市售产品获得，也可以通过现有技术制备得到，本专利技术中采用如下方法制备：式1化合物在强碱存在条件下，发生开环反应得到式2化合物。其中，强碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾，DBU等有机或无机碱中的一种或多种组合。该反应的溶剂为质子性溶剂，如水。式1化合物与碱摩尔比可以高于1：5。当然，式2化合物的获取方式不应该局限于本专利技术如上描述的具体方法，现有技术的所有获取方式均可使用。附图说明图1是本专利技术目标化合物的核磁图；具体实施方式下面通过具体的实施例子并结合附图对本专利技术做进一步的详细描述。实施例1：一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，包括以下步骤：①取化合物2于9.5g于150mL单口瓶中并加入DMF15mL溶解，室温下加入DIPEA13.8g和特戊酸氯甲酯14.3g，加了完毕后，反应置于45℃油浴中加热反应4h。待反应结束后，降温后将反应体系慢慢滴加到水中，析出的固体直接抽滤即得到12.5g纯度为93.6％的式3化合物，收率约83％；②取化合物312.5g于250mL单口瓶中并加入干燥CH2Cl2150mL溶解，室温下加入式1化合物11.4g，EDCI11.4g和DMAP1.5g，加料完毕后，反应于室温反应10h。待反应结束后，向反应体系加水并用CH2Cl2萃取3次，合并有机相并用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩干，残留固体用石油醚、打浆，抽滤即得到13.1g纯度为90.8％的式4化合物，收率约66％，取纯度为90.8％的式4化合物1.0g，用CH3CN溶解后，通过制备色谱得到纯度为98.2％的式4化合物约650mg。制备色谱条件：色谱柱：C18制备柱5μm，30×100mm流速：25mL/min波长：214nm和254nm流动相梯度条件：时间(min)乙腈10mMNH4HCO3·水溶液059551090101585121882179551HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.08(3H,d,J＝7.2Hz),1.197-1.218(24H,m),1.28(3H,d,J＝6.4Hz),1.41(3H,d,J＝6.0Hz),2.67-2.70(1H,m),2.75-3.04(4H,m),3.15(2H,t,J＝8.4Hz),3.26-3.27(1H,m),3.34-3.39(4H,m),3.80(1H,s),3.87-3.91(2H,m),3.95-4.03(8H,m),4.11-4.14(1H,m),4.24-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，其特征在于,包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，其特征在于,包括以下步骤：①式2化合物与特戊酸氯甲酯在碱性条件下反应得到式3化合物；②式3化合物与式1化合物通过羟基与羧基发生缩合反应得到式4化合物。2.根据权利要求1所述的一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，其特征在于：步骤①中所选用式2化合物与特戊酸氯甲酯摩尔比低于1：1，进一步选自1：(2～6)。3.根据权利要求1所述的一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，其特征在于：步骤①中所用式2化合物与碱摩尔比小于1：2，进一步选自1：(3～7)。4.根据权利要求1或2所述的一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，其特征在于：步骤①中所用碱为碳酸钠、碳酸钾、DIPEA、TEA、DMAP中的一种或多种组合，溶剂为非质子极性溶剂，进一步选自乙腈、丙酮、THF、DMF中的一种或多种组合。5.根据权利要求1述的一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，其特征在于：步骤①反应温度为0℃～80℃。6.根据权利要求1所述的一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘冠锋，黄浩喜，吴鲜财，陈垌珲，任俊峰，李英富，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51