生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物制造技术

本发明专利技术公开了生长激素释放抑制因子－多巴胺嵌合类似物以及与其治疗瘤形成、肢端肥大症和其它疾病的应用有关的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物以及与其治疗应用有关的方法。多巴胺是帕金森病和精神分裂症的发病机制中涉及的儿茶酚胺神经递质。多巴胺及相关分子在小鼠中显示出能抑制一些类型的恶性肿瘤的生长，这种活性被不同地归因于对肿瘤细胞增生的抑制，对肿瘤免疫的刺激或在恶性黑色瘤中对黑色素代谢的影响。最近的研究表明在内皮细胞上存在D2多巴胺受体。最近报导多巴胺以非毒性水平强烈地和选择性地抑制VPF/VEGF的血管渗透性和血管原性活性。一种十四肽——生长激素释放抑制因子(SS)在组织中如脑下垂体、胰和胃肠道中对不同的分泌过程具有有效的抑制作用。SS在中枢神经系统中也可作为神经调节物。SS的这些在本质上都具有抑制作用的生物学效果是通过一系列G蛋白偶联受体引起，其中的五种不同亚型已经被表征(SSTR1-SSTR5)。这五种亚型对内生的SS配体具有相似的亲和性，但在不同的组织中具有不同的分布。生长激素释放抑制因子与五个不同的受体亚型以较高的和相等的亲和性进行结合。有证据表明，通过由SSTR-1，-2，-3，-4和-5亚型阻止细胞生长，和/或通过SSTR-3亚型诱导凋亡作用，SS可调节细胞增生。SS和各种类似物已经显示出在活体内和体外通过特定的SS受体(SSTR’s)以及可能不同的受体后反应来抑制正常细胞和瘤细胞的增生。另外，有证据表明，不同的SSTR亚型在正常人体组织和瘤组织中进行表达，因而组织对不同的SS类似物具有不同亲和性，以及对它们的治疗效果具有不同的临床反应。不同类型的生长激素释放抑制因子受体亚型的结合与多种病症和/或疾病的治疗相关。例如，对生长激素的抑制归因于生长激素释放抑制因子2-型受体(SSTR2)，而对胰岛素的抑制则归因于生长激素释放抑制因子5-型受体(“SSTR5”)。2型和5型的活化与生长激素的抑制有关，尤其与生长激素分泌腺瘤(肢端肥大症)和促甲状腺激素(TSH)分泌腺瘤有关。对5型而并非2型的活化与治疗催乳素分泌腺瘤相关。其它与生长激素释放因子受体亚型的活化相关的适应症包括对用于治疗糖尿病、血管病、增生性视网膜炎、黎明现象(dawn Phenomenon)和肾病的胰岛素和/或胰增血糖素进行抑制；抑制胃酸分泌并尤其是抑制消化器官溃疡，肠皮肤(enterocutaneous)和胰腺皮肤(pancreaticocutaneous)瘘管、过敏性肠综合症、倾倒综合症、含水腹泻综合症、与AIDS相关的腹泻、化疗引发的腹泻、急性和慢性胰腺炎和胃肠激素分泌肿瘤；治疗癌症如肝细胞瘤；抑制血管生成；治疗炎性疾病如关节炎、视网膜炎、慢性同种异体抑制排斥、血管成形术；防止脉管移植和胃肠出血。优选的生长激素释放因子类似物对特定的生长激素释放因子受体亚型具有选择性，或对能得到所希望的生物学反应的亚型具有选择性，因此能减少与其它会导致不希望的副作用的受体亚型进行反应。生长激素释放因子(SS)和其受体(SSTR1-SSTR5)在正常的人体滤泡旁(parafollicular)C细胞和髓状甲状腺癌(MTC)中进行表达。MTC是一种由产生降钙素(CT)、生长激素抑制因子以及一些其它的肽的甲状腺滤泡旁C细胞引起的肿瘤。最近证明了SS和SSTR’S在人类MTC中表达，且表明了SS和其类似物引起了血浆CT水平下降，使MTC病人的症状得以改善。另一个近期的研究表明SS和其类似物，尤其是SSTR-1和SSTR-2可抑制肿瘤细胞的增生，这暗示了特定的SSTR亚型在调节MTC细胞生长的方面起到了作用。选择性地作用于MTC细胞生长的SSTR亚型类似物的发展和表征对临床和治疗应用是有利的。专利技术概述本专利技术基于发现了生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物，该嵌合类似物包括既保留生长激素释放抑制因子活性又保留多巴胺活性的化合物。本专利技术的嵌合类似物被认为是有用的，如用作体外的研究工具，诊断化验等，或用作体内的诊断或治疗剂。与天然的生长激素释放抑制因子和多巴胺单独相比或与其组合相比，本专利技术中优选的嵌合类似物具有提高的活性。因此，本专利技术的第一方面公开了一种嵌合类似物或其药学上可接受的盐，该嵌合类似物包括(1)与一个或多个生长激素释放抑制因子受体相结合的至少一个结构部分，以及(2)与一个或多个多巴胺受体相结合的至少一个结构部分。在第一方面的第一种实施方式中，该嵌合类似物包括式(I)结构， 其中，X是H，Cl，Br，I，F，-CN，C1-10烷基，C1-10杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10杂烷基，取代的C2-10烯基，或取代的C2-10炔基； R1是H，C1-10烷基，C1-10杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10杂烷基，取代的C2-10烯基，取代的C2-10炔基，或-CN； R2和R3各自独立地为H或不存在，条件是当R2和R3都不存在时，它们所连接的碳原子之间存在双键； R4是H，C1-10烷基，C1-10杂烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C1-10烷基，取代的C1-10杂烷基，取代的C2-10烯基，或取代的C2-10炔基； Y是-O-，-C(O)-，-S-，-S-(CH2)s-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-SC(O)-，-OC(O)-，-N(R5)-C(O)-，或-N(R6)-； 当Y是-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-O-或-N(R6)-时，L是-(CH2)p-C(O)-；或者，当Y是-N(R6)-，-O-，或-S-时，L是-C(O)-(CR7R8)q-C(O)-；或者，当Y是-C(O)-，SC(O)-，-OC(O)-，-S-(CH2)s-C(O)-，或-N(R5)-C(O)-时，L是(氨基酸)t； W是-CR9，R10-； R5和R6各自独立地为H，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10杂烷基，取代的C1-10杂烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，或取代的烷基芳基； R7，R8，R9和R10各自独立地为H，F，Cl，Br，I，C1-10烷基，取代的C1-10烷基；C1-10杂烷基，取代的C1-10杂烷基，C2-10烯基，取代的C2-10烯基，C2-10炔基，取代的C2-10炔基，芳基，烷基芳基，或取代的烷基芳基；或者，R7和R8可任选连接在一起而形成环体系；或者，R9和R10可任选连接在一起而形成环体系； i是1-10，条件是当i为1时，R1不为H、C1-4烷基、烯丙基、烯基或-CN，R4不为H或-CH3，R5、R6、R7和R8各自独立且不为H或C1-5烷基，L不为-(Doc)t-，X不为H、Cl、Br、I、F、-CN或C1-5烷基，或R9和R10各自独立且不为H； m是0或1； n是0-10； p是1-10； q是1-5； s是1-10； t是1-10； Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体； 或其药学上可接受的盐；以及 其中，括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。在第一方面的第二种实施方式，该嵌合类似物包括式(II)结构， 其中， X是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种嵌合类似物，其包括（１）与一种或多种生长激素释放抑制因子受体相结合的至少一个结构和（２）与一种或多种多巴胺受体相结合的至少一个结构，或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：董正欣，迈克尔德威特卡勒，怡兰娜沈，
申请(专利权)人：研究及应用科学协会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]