一种阿霉素的衍生物，其结构式如图，Ｒ１是β－丙氨酰或Ｌ－丙氨酰，Ｒ２是羰基或磺酸基或磷酸基，Ｒ３是Ｃ１－Ｃ６烷基或烯基，取代或未取代Ｃ７－Ｃ１０芳基，取代或未取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基或环烯基，取代或未取代Ｃ７－Ｃ１２芳烷基或烯基，Ｒ４是分别是相同或不相同的氢原子、羟基或羧基、磺酸基、磷酸基、氨基、卤素原子中的一种或几种等，Ｘ为Ｒ３上可以取代氢原子数目。本发明专利技术合成了阿酶素的改性化合物，并通过药理实验证明它们具有明显的肿瘤活性，比它们的父药阿酶素具有更低的细胞毒性，且具有明显的靶向性，质量稳定，可控性强。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阿霉素的衍生物。
技术介绍
阿霉素具有较强的抗肿瘤作用，因其结构中既含有脂溶性的蒽环配基，又有水溶性的柔红糖胺；并有酸性酚羟基和碱性氨基。作为一种周期非特异性抗癌化疗药物，阿霉素对各期细胞均有作用，但对S期的早期最为敏感，M期次之，而对G1、S和G2期有延缓作用。其作用机制在于可直接作用于DNA，插入DNA的双螺旋链，使后者解开，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而既抑制DNA，也抑制RNA合成。此外，阿霉素具形成超氧基自由基的功能，并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。但是阿霉素具有较严重的不良反应，表现在以下几方面1.骨髓抑制为阿霉素的主要副作用。白细胞约于用药后10～14日下降至最低点，大多在三周内逐渐恢复至正常水平，贫血和血小板减少一般不严重。2.心脏毒性可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变，一般不影响治疗，少数患者可出现延迟性进行性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累计剂量密切相关，大多出现在总量＞400mg/m2的患者，这些情况偶尔可突然发生而常规心电图无异常迹象，阿霉素引起的心脏病变多出现在停药后1～6个月，心脏毒性可因联合应用其他药物加重。3.消化道反应表现为食欲减退、恶心、呕吐，也可有口腔黏膜红斑、溃疡及食道炎、胃炎。虽然阿霉素有很多不良反应，由于阿霉素有很强的抗癌活性，仍然作为治疗癌症的主要药物，很有必要寻找一种高效低毒的阿霉素衍生物。由于只有在癌细胞中被癌细胞中天门冬酰胺内切酶分解后才有抗肿瘤活性，利用癌细胞中含有的天门冬酰胺内切酶(legumain)进行研究的很多；许多国内外研究单位对阿酶素进行大量的结构修饰，效果较好的是Liucheng等人在Cancer Research(63，2957-2964，June 1，2003)上一个化合物，利用癌细胞中含有大量的和特定的天门冬酰胺内切酶(legumain)，设计一种靶向性化合物，在阿霉素的氨基上接上含有天门冬酰胺的四肽，这种化合物能大大降低阿霉素的毒性，但是这个化合物在水溶液中不溶，无法制成注射剂，而且氨基保护基很不稳定，在正常细胞组织中很容易被水解，不具有实际应用价值；因此，有必要针对氨基保护基不稳定的缺陷，设计新的化合物，这种化合物在正常细胞组织中稳定，不易水解，且没有毒性，而且具备靶向性，到达癌细胞后，氨基保护基被天门冬酰胺切下，发挥阿霉素的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术的技术方案是针对上述阿酶素氨基保护基不稳定的缺陷，提供了阿霉素衍生物；本专利技术的另一技术方案是提供了该阿霉素衍生物的制备方法和用途。本专利技术提供了一种阿霉素衍生物，其结构式为 其中，R1是β-丙氨酰或L-丙氨酰；R2是羰基或磺酰基或磷酰基；R3是氢原子、C1-C6烷基或烯基、取代或未取代C7-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或环烯基、取代或未取代C7-C12芳烷基或烯基；R4是分别是相同或不相同的氢原子、羟基或羧基、磺酸基、磷酸基、氨基、卤素原子取代基中一种或几种等，X为R3上可取代氢原子数目。进一步地，R1是β-丙氨酰或L-丙氨酰；R2是羰基；R3是氢原子、C1-C6烷基或烯基、取代或未取代C7-C10芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基或环烯基、取代或未取代C7-C12芳烷基或烯基；R4是分别是相同或不相同的氢原子、羟基或羧基、磺酸基、磷酸基、氨基、卤素原子取代基中一种或几种等，X为R3上可取代氢原子数目。更进一步地，R1是β-丙氨酰或L-丙氨酰；R2是羰基；R3是乙基；R4是分别是相同或不相同的氢原子、羟基或羧基、磺酸基、磷酸基、氨基、卤素原子取代基中一种或几种等，X为5。优先地，R1是β-丙氨酰或L-丙氨酰；R2是羰基；R3是乙基；R4是羧基。本专利技术提供了琥珀酰基β-丙氨酰L-丙氨酰L-天门冬酰胺酰L-亮氨酰阿霉素及其盐或水合物。 本专利技术提供了琥珀酰基L-丙氨酰L-丙氨酰L-天门冬酰胺酰L-亮氨酰阿霉素及其盐或水合物。 本专利技术还提供了该阿霉素衍生物的制备方法，包括如下步骤首先合成带氨基保护的四肽，该四肽上的羧基再与阿霉素氨基缩合，得到氨基保护的四肽阿霉素，接着去掉肽上的氨基保护基，然后用各类酸与氨基基团缩合，得到本专利技术得阿霉素衍生物。本专利技术还提供了阿霉素衍生物在制备治疗癌症的药物中的用途。本专利技术提供了一种治疗癌症的药物组合物，它包含作为活性成分的阿霉素化合物及其药学上可接受的载体。通过药效学试验证明，本专利技术阿霉素衍生物为具有抗癌活性的高效低毒的化合物，而且具有明显的靶向性。本专利技术通过改变阿酶素氨基的保护基，肽链中加入非天然氨基酸，增加了水溶性，提高生物利用度；且增加了化合物的稳定性，能够提高癌细胞种药物的浓度，大大减少副作用，具有明显的靶向性，药效比阿霉素有显著提高；同时经过化学修饰，化合物的稳定性大大提高，不易被水解。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方法实施例1 SUC-L-ALA-L-ALA-L-ASN-LEU-DOX(SD-1)的合成(琥珀酰基L-丙氨酰L-丙氨酰L-天门冬酰胺酰L-亮氨酰阿霉素)(SD-1)1、BOC-L-ALA-L-ALA-L-ASN-L-LEU-OH的合成(叔丁氧羰基)-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-天门冬酰胺酰-L-亮氨酸)a、Boc-L-ASN-LEU-OBZL的制备Boc-L-ASN(叔丁氧羰基-L-天冬酰胺)23.2g(100mmol)，L-LEU-OBZL(L-亮氨酸苄酯)24.3g(110mmol)，HOBT(1-羟基苯骈三氮唑)14.8g(110mmol)，THF(四氢呋喃)300ml，一起溶解，冰水降温，加入DCC(N，N`-二环己基碳化二亚胺)22.7g(110mmol)，反应4hr，过滤除去DCU(N，N`-二环己基脲)，减压蒸掉THF，加入乙酸乙酯200ml，用酸洗去杂质，干燥浓缩，在乙酸乙酯中重结晶的产品39g，收率90％。产物结构得到质谱确认M+436.1，未进一步纯化，直接用于下一步反应。b、Boc-L-ALA-L-ASN-LEU-OBZL的制备称上一步产品Boc-L-ASN-LEU-OBZL34.8g(80mmol)，溶于1N HCL(氯化氢)乙酸乙酯200ml，反应1hr，减压浓缩得固体，溶于THF 100ml，加入NMM(4-甲基吗啉)中和至弱碱性，加入BOC-L-ALA(叔丁氧羰基-L-丙氨酸)16.6g(88mmol)，HOBT10.8g(80mmol)，THF100ml，冰水降温，加入DCC 18.1g，反应4hr，过滤除去DCU，减压蒸掉THF，加入乙酸乙酯200ml，用酸洗去杂质，干燥浓缩，在乙酸乙酯中重结晶的产品32g，收率80％。产物结构得到质谱确认M+507.1，未进一步纯化，直接用于下一步反应。c、Boc-L-ALA-L-ALA-L-ASN-LEU-OBZL的制备称上一步产品Boc-L-ALA-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阿霉素衍生物，其结构式为：＊＊＊其中，Ｒ１是β－丙氨酰或Ｌ－丙氨酰；Ｒ２是羰基或磺酰基或磷酰基；Ｒ３是Ｃ１－Ｃ６烷基或烯基、取代或未取代Ｃ７－Ｃ１０芳基、取代或未取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基或环烯基、取代或未取代Ｃ７－Ｃ１２芳烷基或烯基；Ｒ４是相同或不相同的氢原子、羟基或羧基、磺酸基、磷酸基、氨基、卤素原子中的一种或几种，ｘ为Ｒ３上可以取代氢原子数目。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：闫光华，米军，
申请(专利权)人：成都南山药业有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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