合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法技术

本发明专利技术公开了用于合成式（Ⅰ）的培哚普利及其药学可接受盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成式(I)的培哚普利及其药学可接受盐的方法。 培哚普利及其药学可接受盐、更特别是其叔丁胺盐具有有价值的药理学特性。它们的主要特性是抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，这在一方面可防止十肽血管紧张素I向八肽血管紧张素II(血管收缩剂)的转化，另一方面可防止缓激肽(血管扩张剂)降解为无活性肽。这两种作用有助于培哚普利在心血管疾病、更特别是动脉高血压和心力衰竭中的有益作用。培哚普利、其制备和其在治疗学中的用途已在欧洲专利说明书EP0049658中述及。鉴于该化合物的药学价值，重要的是能够通过可容易地转换至工业规模的有效合成方法获取该化合物，该方法可以从价格合理的起始物质开始生成高产率且纯度优异的培哚普利。专利申请EP 0308341描述了通过偶联(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄基酯和N--(S)-丙氨酸乙酯、然后通过催化氢化将杂环的羧酸基脱保护来合成培哚普利。申请人现已开发出一种使用易于获得的起始物质合成培哚普利的新方法。更具体而言，本专利技术涉及合成培哚普利及其药学可接受盐的方法，其特征在于在碱存在下使式(II)化合物 其中R表示氢原子或苄基或直链或支链(C1-C6)烷基，与具有(R)构型的式(III)化合物反应， 其中G表示氯、溴或碘原子，或羟基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，生成式(IV)化合物， 其中R和G如前所定义，使式(IV)化合物与具有(S)构型的式(V)化合物反应， 必要时在脱保护后生成式(I)化合物。在可用于式(II)和(III)化合物之间反应的碱中，可提及但不意味着以任何方式限于有机胺，如三乙胺、吡啶和二异丙基乙基胺，和无机碱，如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3。当G表示氯、溴或碘原子，或对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基时，式(IV)和(V)化合物之间的反应优选在碱存在下进行，所述碱优选有机胺如三乙胺、吡啶和二异丙基乙基胺，或无机碱如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。当G表示羟基时，式(IV)和(V)化合物之间的反应优选在活化试剂的存在下进行，所述活化试剂如N-甲基-N-苯基-氨基三苯基碘化鏻或六甲替磷酰三胺以及高氯酸铵，或当R不为氢原子时，通过Mitsunobu反应进行。其中G表示氯原子或对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的式(IV)化合物是新产物，可用作化学或药学工业、尤其是在合成培哚普利中的合成中间体，并就此构成本专利技术的构件部分。实施例1(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺盐步骤A(2S，3aS，7aS)-1-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯将200g(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯和1.5L二氯甲烷置于反应器中，然后使反应混合物的温度为0℃并先后加入201ml二异丙基乙基胺和132g(2R)-2-溴丙酰氯。随后，使混合物的温度为环境温度。在该温度下搅拌1小时后，用水、然后用稀乙酸溶液洗涤该混合物。如此获得的(2S，3aS，7aS)-1-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯溶液就此用于下一步骤。步骤B(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯将123g(2S)-2-氨基戊酸乙酯、160ml三乙胺和160ml乙腈置于反应器中，然后使混合物的温度为60℃，缓慢加入步骤A中获得的溶液并回流4小时。回到环境温度后，用水和稀乙酸溶液洗涤混合物，然后蒸出溶剂，得到(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯。步骤C(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸将200g上步获得的化合物在乙酸中的溶液、然后将5g 10％Pd/C置于氢化容器中。在0.5巴压力下、15至30℃下氢化，直至已经吸收理论量的氢。过滤除去催化剂，然后冷却至0至5℃并过滤回收所得固体。洗涤滤饼并干燥至恒重。由此获得(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸，产率85％，对映体纯度为99％。步骤D(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺盐将上步中获得的沉淀(200g)溶于2.8L乙酸乙酯中，然后加入40g叔丁基胺和0.4L乙酸乙酯。随后将所得悬液回流，直至完全溶解，然后将所得溶液在加热状态下过滤，搅拌的同时冷却至15至20℃的温度。然后滤出所得沉淀，再用乙酸乙酯制成糊状，干燥，然后压碎，得到期望产物，产率为95％。实施例2(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺盐步骤A(2S，3aS，7aS)-1-八氢-1H-吲哚-2-羧酸向反应器中置入200g(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸、75ml水和150ml甲苯，然后使混合物的温度为0-5℃，并加入250ml 5M氢氧化钠溶液，接着加入202g(2R)-2-溴丙酰氯的甲苯溶液，同时保持温度低于10℃，并加入5M氢氧化钠溶液将混合物pH保持在10。在10℃下再搅拌1小时后，加入浓盐酸，调节混合物pH至6。分离甲苯相，然后向水相加入浓盐酸，调节pH至2。然后滤出所形成的沉淀，干燥，得到(2S，3aS，7aS)-1-八氢-1H-吲哚-2-羧酸。步骤B(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸向反应器中置入105g(2S)-2-氨基戊酸乙酯、135ml三乙胺和135ml乙腈，然后使混合物的温度为60℃，缓慢加入200g步骤A中获得的化合物在1.3L二氯甲烷中的溶液，随后回流4小时。回到环境温度后，用水和稀乙酸溶液洗涤混合物，然后蒸出溶剂，得到(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸。步骤C同实施例1的步骤D。实施例3(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2--丙酰基}八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺盐步骤A(2S，3aS，7aS)-1--八氧-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯将200g(2S，3aS，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯和1.5L二氯甲烷置于反应器中，然后使反应混合物的温度为0℃并先后加入201ml二异丙基乙基胺和202g对甲苯磺酸(1R)-2-氯-1-甲基-2-氧代乙基酯。随后，使混合物的温度至环境温度。在该温度下搅拌1小时后，用水洗涤该混合物。如此获得的(2S，3aS，7aS)-1--八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄基酯溶液就此用于下一步骤。步骤B至D同实施例1的步骤B至D。权利要求1.合成式(I)化合物及其药学可接受盐的方法， 其特征在于在碱存在下使式(II)化合物 其中R表示氢原子或苄基或直链或支链(C1-C6)烷基，与具有(R)构型的式(III)化合物反应， 其中G表示氯、溴或碘原子，或羟基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，生成式(IV)化合物， 其中R和G如前所定义，使式(IV)化合物与具有(S)构型的式(V)化合物反应， 必要时在脱保护后生成式(I)化合物。2.根据权利要求1的合成方法，特征本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成式（Ⅰ）化合物及其药学可接受盐的方法，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其特征在于：在碱存在下使式（Ⅱ）化合物　　　　＊＊＊　　（Ⅱ），　　　　其中Ｒ表示氢原子或苄基或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，与具有（Ｒ）构型的式（Ⅲ）化合物反应，　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　其中Ｇ表示氯、溴或碘原子，或羟基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，　　　　生成式（Ⅳ）化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅳ）　　　　其中Ｒ和Ｇ如前所定义，　　　　使式（Ⅳ）化合物与具有（Ｓ）构型的式（Ⅴ）化合物反应，　　　　＊＊＊　　（Ⅴ）　　　　必要时在脱保护后生成式（Ⅰ）化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C菲吉耶，T迪比费，P朗格卢瓦，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]