利用抗-VEGF抗体的治疗制造技术

本发明专利技术总体涉及利用抗－ＶＥＧＦ抗体治疗疾病以及病理状况。更具体地，本发明专利技术涉及治疗利用抗－ＶＥＧＦ抗体易患或诊断为患有癌症的患者，优选与一或多种其它抗肿瘤治疗剂联用。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及人疾病以及病理状态的治疗。更具体地，本专利技术涉及癌症的抗血管生成疗法，其单独使用或与其它抗癌疗法联用。
技术介绍
癌症仍然是导致人类死亡的头号威胁之一。在美国，癌症的每年新发患者为近1,300,000，并且是仅次于心脏病的第二号致死原因，在所有死亡中约占1/4。还预测，癌症会在5年内超过心血管疾病称为头号致死原因。实体瘤导致大部分死亡。尽管在具体癌症的医学治疗中有明显的进展，所有癌症的总体5年生存率在过去的20年中仅仅提高了约10％。癌症，或恶性肿瘤，以不受控制的方式转移并快速生长，导致及时检出和治疗非常困难。此外，癌症可通过自体内的几乎任何组织中一个或一些正常细胞的恶性转化而在体内的任何组织中形成，每种具有特定组织来源的癌症都彼此不同。目前治疗癌症的方法的选择性相对较低。手术取出疾病组织；放疗导致实体瘤体积减小；化疗杀死快速分裂的细胞。具体地，化疗导致多种副作用，一些情况下非常严重以至于限制了给予的剂量，并因此使得可能有效的药物不能得以应用。此外，癌症通常对化疗药物产生抵抗。因此，非常需要特异性且更为有效的癌症疗法。血管生成是重要的细胞事件，其中血管内皮细胞增殖，去除多余细胞，并重组而从现存血管网络形成新血管。存在有力的证据表明血供的发展对于正常和病理增生过程是必不可少的(Folkman and Klagsbrun(1987)Science 235442-447)。氧气和养料的递送，以及分解产物的去除，代表多细胞有机体中出现的大多数生长过程中的限速步骤。因此，通常推定血管间隔(vascularcompartment)是必须的，其不仅对于胚胎形成中的器官发育和分化如此，对于成人伤口愈合以及生殖功能而言也是。血管生成也见于多种疾病的发病机理，包括但不限于，肿瘤，增生性视网膜疾病，老年性黄斑退变，类风湿性关节炎(RA)，和银屑病。血管生成对于大多数原发肿瘤以及其随后的转移而言是必不可少的。肿瘤可通过简单扩散到1-2mm的大小而吸收足够的养分和氧气，在这样的情况下，它们的进一步生长需要血供的建立。该过程被认为涉及邻近宿主成熟脉管系统的募集以启动新生血管毛细管的出芽，其向肿瘤基质生长并随后穿透到其中。此外，肿瘤血管生成涉及循环内皮细胞前体细胞从骨髓的募集以促进新生血管化Kerbel(2000)Carcinogenesis 21505-515；Lynden et al.(2001)Nat.Med.71194-1201。尽管新生血管的诱导被认为是肿瘤血管生成的主要方式，最近的数据表明一些肿瘤可通过共选择(co-opt)现存宿主血管而生长。共选择的脉管系统随后退化，导致肿瘤退化，其最终可被低氧诱导的肿瘤边缘血管生成逆转。Holash et al.(1999)Science 2841994-1998。考虑到血管生成的明显生理和病理重要性，进行了许多工作以说明能调节该过程的因素。据提示血管生成过程由促血管生成分子和抗血管生成分子之间的平衡调节，并在多种疾病具体是癌症中所述平衡可移动。Carmeliet andJain(2000)Nature 407249-257。血管内皮细胞生长因子(VEGF)(也称为VEGF-A或血管通透性因子(vascular permeability factor)(VPF)，已经被报道为正常和异常血管生成中的关键调节物。Ferrara and Davis-Smyth(1997)Endocrine Rev.184-25；Ferrara(1999)J.Mol.Med.77527-543。与其它导致血管形成过程的生长因子相比，VEGF的独特性在于其对血管系统中内皮细胞的高特异性。Carmelietet al.(1996)Nature 380435-439；Ferrara et al.(1996)Nature 380439-442。此外，VEGF是雌性生殖道中周期性(cyclical)血管增殖以及骨生长和软骨形成中所需的。Ferrara et al.(1998)Nature Med.4336-340；Gerber etal.(1999)Nature Med.5623-628。除了是血管生成和脉管形成中的血管生成因子，VEGF作为多效生长因子，显示在其它生理过程中的多种生物效应，诸如内皮细胞存活，血管通透性和血管舒张，单核细胞趋化以及钙内流。Ferrara and Davis-Smyth(1997)，supra。此外，最近的研究报道VEGF对一些非内皮细胞类型具有促有丝分裂效应，诸如对视网膜色素细胞，胰腺导管细胞以及雪旺细胞(Schwann cell)。Guerrin et al.(1995)J.Cell Physiol.164385-394；Oberg-Welsh et al.(1997)Mol.Cell.Endocrinol.126125-132；Sondell et al.(1999)J.Neurosci.195731-5740。实质性证据还表明VEGF在涉及病理性血管增生的疾病或病症的进展中的重要作用。VEGF mRNA由所检测的大多数人肿瘤细胞过表达(Berkmanet al.J Clin Invest 91153-159(1993)；Brownet dl.Human Pathol..2686-91(1995)；Brownet al.Cancer Res.534727-4735(1993)；Mattern etal.Brit.J.Cancer.73931-934(1996)；和Dvorak et al.Am J.Pat101.1461029-1039(1995))。此外，眼液体中VEGF的浓度与糖尿病以及其它缺血相关性视网膜病患者中血管的活跃增殖的存在高度相关(Aiello etal.N.Engl.J.Med.3311480-1487(1994))。此外，最近的研究证实了AMD患者中脉络膜新生血管膜中VEGF的定位(Lopez etal.Invest.Ophtalmo.Vis.Sci.37855-868(1996))。由于其在促进肿瘤生长中的重要作用，VEGF提供了治疗介入的有吸引力的靶。实际上，多种治疗靶的目的在于阻断VEGF或其受体信号系统，所述治疗靶目前正被开发用于治疗肿瘤疾病。Rosen(2000)Oncologist 520-27；Ellis et al.(2000)Oncologist 511-15；Kerbel(2001)J.Clin.Oncol.1945S-51S。目前，单克隆抗体的VEGF/VEGF受体阻断作用以及酪氨酸激酶抑制剂对受体信号的抑制作用是最好的研究方法。VEGFR-1核酶，VEGF毒素偶联物以及可溶性VEGF受体也正被研究。抗-VEGF抗体″Bevacizumab(BV)″，也称为″rhuMAb VEGF″或″AvastinTM″，是重组人源化抗-VEGF单克隆抗体，其根据Presta et al.(1997)Cancer Res.574593-4599所述制备。其包含突变的人IgGl框架区以及鼠抗-hVEGF单克隆抗体A.4.6.1的抗原结合互补决定区，后者可阻断人VEGF与其受体的结合。Bevacizumab的大约93％的氨基酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗人患者中的癌症的方法，包括将有效量的抗－ＶＥＧＦ抗体以及抗肿瘤组合物给予患者，所述抗肿瘤组合物包含至少一种化疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：格温德林法伊夫，埃里克霍姆格伦，罗伯特D马斯，威廉诺沃特尼，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]