抗人４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）的完全人抗体制造技术

完整人抗体及其抗原结合部分，其结合人４－１ＢＢ并允许人４－１ＢＢ与人４－１ＢＢ配体的结合。一方面，所述抗体是ＩｇＧ４抗体。还提供用于治疗受试者中的疾病的方法，包括将治疗有效量的抗体给予所述受试者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及完全人抗体，具体涉及人4-1BB(CD137)的完全(fully)人抗体。
技术介绍
多种证据明确证明，一定程度的抗癌免疫反应存在人和动物中。癌症患者中，免疫系统的细胞组分能识别肿瘤细胞表达的抗原，诸如癌胚抗原的分化或突变的基因产物(S.Rosenberg，Nature，411380-4(2001)；P.van derBruggen等，Immunological Rev.，18851-64(2002))。多种临床研究显示肿瘤浸润性淋巴细胞的具有有利的预后意义(E.Halapi，Med.Oncol.，15(4)203-11(1998)；Y.Naito等，Cancer Res.，58(16)3491-4(1998)；L.Zhang等，N.E.J.Med.，348(3)203-13(2003))。此外，利用免疫调节剂诸如细胞因子或细菌产物，癌症疫苗或获得性免疫治疗的疗法可导致肿瘤在许多患者中的退变(S.Rosenberg，Cancer J.Sci.Am.6(S)2(2000)；P.Bassi，Surg.Oncol.，11(1-2)77-83(2002)；S.Antonia等，Current Opinion in Immunol.，16130-6(2004))。尽管存在这些反应，针对癌症的免疫力经常不能有效消除肿瘤细胞。导致所述失败的原因可分为三组主要类型(i)免疫细胞的肿瘤识别受损，由肿瘤抗原的可变表达或I类主要组织相容性复合体(MHC)的表达降低所导致；(ii)免疫抑制性肿瘤微环境，作为肿瘤细胞分泌抑制性细胞因子的结果(例如，TGF-β)；和(iii)由于缺乏共刺激分子在肿瘤细胞上的表达而产生的肿瘤免疫原性差，其导致肿瘤细胞不能有效刺激T细胞。我们对于肿瘤抗原识别和免疫效应物功能的需要的理解的进展表明用于增强抗肿瘤免疫反应的可能的策略是通过辅助分子提供共刺激。肿瘤抗原特异性T细胞需要共刺激以启动和保持效应物功能。因此，靶向共刺激分子的疗法可用于调节和增强对肿瘤的免疫反应。目前T细胞活化的模型假定初始T细胞需要两种信号以充分活化(i)经加工的抗原的结合提供的信号，其通过主要组织相容性复合体(MHC)I类分子呈递给T细胞受体；和(ii)T细胞表面的共刺激分子与抗原呈递细胞上的其配体的相互作用提供的其它信号。通过初始T细胞识别抗原本身对于激发T细胞活化而言是不足的。没有共刺激信号，T细胞可通过死亡或诱导无活性来消除。通过CD28共刺激分子的信号似乎是T细胞反应启动的关键。然而，CD137(4-1BB)信号显示对于保持和扩大对抗原的免疫反应，以及对于产生记忆T细胞是重要的。CD137(4-1BB)是肿瘤坏死因子受体(TNF-R)基因家族的成员，其包括参与调节细胞增殖、分化和程序性细胞死亡的蛋白。CD137是30kDa的I型膜糖蛋白，其作为55kDa的同源二聚体表达。所述受体首先在小鼠中描述(B.Kwon等，P.N.A.S.USA，861963-7(1989))，随后在人中鉴定(M.Alderson等，Eur.J.Immunol.，242219-27(1994)；Z.Zhou等，Immunol.Lett.，4567(1995))(也参见公开的PCT出版物WO95/07984和WO96/29348，和美国专利6,569,997,包含在本文作为参考(见，SEQ ID NO2.))。人和小鼠形式的CD137在氨基酸水平有60％的同一性。保守的序列存在细胞质结构域以及分子的5个其它区域中，表明这些残基对于CD137分子的功能而言可能是重要的(Z.Zhou等，Immunol.Lett.，4567(1995))。CD137的表达主要在淋巴细胞系诸如活化的T-细胞，活化的天然杀伤(NK)细胞，NKT-细胞，CD4CD25调节T-细胞上，也在活化的胸腺细胞以及皮内淋巴细胞上。此外，CD137也在骨髓源性细胞诸如树突细胞，单核细胞，中性粒细胞，以及嗜酸性细胞上表达。尽管CD137表达主要限制在免疫/炎性细胞，有报道描述其在与少数来自炎性位点和肿瘤的组织相关的内皮细胞上表达。T细胞上的CD137的功能活性已经充分表征。通过CD137在存在亚最佳剂量的抗CD3抗体下的信号已经显示诱导T细胞增殖和细胞因子合成(主要是IFN-γ)，并抑制活化的细胞死亡。这些效应已经利用小鼠和人T-细胞观察到(W.Shuford等，J.Exp.Med.，186(1)47-55(1997)；D.Vinay等，Semin.Immunol.，10(6)481-9(1998)；D.Laderach等，Int.Immunol.，14(10)1155-67(2002))。在人和小鼠中，共刺激改进效应物功能，诸如IFN-γ生成和细胞毒，者通过提高抗原特异性和效应CD8+T-细胞的数量来实现。在缺乏抗-CD3信号的情况下，通过CD137的刺激不改变T细胞功能，表明CD137是共刺激分子。CD137刺激T细胞以后的观察到的生理事件是由具有不同生理功能的NF-κB和PI3K/ERK1/2信号介导的。NF-κB信号激发Bcl-XL这种抗凋亡分子的表达，由此导致存活率提高，而PI3K和ERK1/2信号具体负责CD137-介导的细胞周期进展(H.Lee等，J.Immunol.，169(9)4882-8(2002))。CD137活化对活化诱导的细胞死亡的抑制作用在体外通过Hurtado等(J.Hurtado等，J.Immunol.，158(6)2600-9(1997))显示，并且也在体内系统中，其中抗CD137单克隆(mab)显示通过防止克隆缺失产生超抗原活化的CD8+T-细胞的长期存活(C.Takahashi等，J.Immunol.，1625037(1999))。随后，两个报告显示，在不同试验条件下，CD137信号调节CD8+T-细胞的克隆扩增和存活(D.Cooper等，Eur.J.Immunol.，32(2)521-9(2002)；M.Maus等，Nat.Biotechnol.，20143(2002))。共刺激后观察到降低的凋亡与CD8+T-细胞中增加的Bcl-XL水平相关，而Bcl-2表达不变。抗凋亡基因Bcl-xL和bfl-1经由4-1BB上调显示由NF-κB活化介导，这是由于PDTC这种NF-κB-特异性阻断物抑制4-1BB-介导的Bcl-xL上调(H.Lee等，J.Immunol.，169(9)4882-8(2002))。另一方面，活化的T细胞的克隆扩增显示由细胞周期蛋白D2，D3，和E的表达增加以及p27kip1蛋白的下调介导。该效果以IL-2依赖的和非依赖的方式出现(H.Lee等，J.Immunol.，169(9)4882-8(2002))。总而言之，CD137刺激导致新激发的CD8+T-细胞扩增、存活和效应功能增强，部分直接作用于这些细胞。CD4+和CD8+T-细胞已经显示对CD137刺激反应，但显示T细胞功能的增强在CD8+细胞中更高(W.Shuford等，J.Exp.Med.，186(1)47-55(1997)；I.Gramaglia等，Eur.J.Immunol.，30(2)392-402(2000)；C.Takahashi等，J本文档来自技高网...

【技术保护点】
特异性结合４－１ＢＢ的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包括轻链可变区和重链可变区，其中：所述轻链可变区包含图４所示的ＣＤＲ１，ＣＤＲ２，和ＣＤＲ３；和所述重链可变区包含图３所示的ＣＤＲ１，ＣＤＲ２，和ＣＤＲ３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽亚朱尔孔克尔，劳拉J赫夫塔，马克桑托罗，苏比内伊甘古利，爱德华L哈尔克，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]