丝氨酸蛋白酶、特别是ＨＣＶ　ＮＳ３－ＮＳ４Ａ蛋白酶的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性、尤其是丙型肝炎病毒ＮＳ３－ＮＳ４Ａ蛋白酶活性的式（Ⅰ）化合物或其药学可接受的盐或混合物。这样，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期发挥作用，也可用作抗病毒剂。本发明专利技术进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于离体用途或者对患有ＨＣＶ感染的患者给药，并且涉及制备这些化合物的方法。本发明专利技术也涉及通过给予包含本发明专利技术化合物的药物组合物治疗ＨＣＶ感染的患者的方法。本发明专利技术进一步涉及制备这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性、尤其是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的化合物。这样，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期发挥作用，可用作抗病毒剂。本专利技术进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于离体用途或者对患有HCV感染的患者给药。本专利技术也涉及通过给予包含本专利技术化合物的药物组合物治疗HCV感染的患者的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一个亟需解决的人类医学问题。HCV被公认为是大多数非甲非乙型肝炎的原因，据估计全球人口的血清流行率为3％。仅在美国，近四百万人可能已被感染。一旦首次暴露于HCV，仅有约20％的被感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人的感染似乎自发地消散。不过，在几乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持续数十年。这通常导致复发性和进行性恶化性肝脏炎症，经常引起更为严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌。不幸的是，没有普遍有效的治疗可以削弱慢性HCV的进展。HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白。HCV非结构性(NS)蛋白被假定为病毒复制提供必需的催化机理。NS蛋白衍生于多蛋白的蛋白水解性裂解。HCV NS蛋白3(NS3)含有丝氨酸蛋白酶活性，这有助于加工大多数病毒酶，因而被视为病毒复制和感染性所必需的。已知黄热病病毒NS3蛋白酶的突变降低病毒的感染性。已经显示NS3的前181个氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207个残基)含有NS3加工HCV多蛋白的全部四个下游位点的丝氨酸蛋白酶结构域。HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其有关辅因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被视为病毒复制所必需的。这种加工似乎类似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所进行的加工，后者也参与病毒酶加工。抑制病毒蛋白质加工的HIV蛋白酶抑制剂，是有效的人用抗病毒剂，表明干扰这一阶段的病毒生活周期可以获得治疗活性剂。所以，HCV NS3丝氨酸蛋白酶还是一个有吸引力的药物开发目标。目前没有形成任何令人满意的抗-HCV剂或治疗。直到最近，唯一成定的HCV疾病疗法是干扰素治疗。然而，干扰素具有显著的副作用并且仅在一部分(～25％)病例中导致长期的缓解作用。最近关于干扰素的PEG共轭形式(PEG-INTRON和PEGASYS)与病毒唑和PEG共轭干扰素(REBETROL)的联合治疗的介绍，仅仅在缓解率方面产生少量的改进、并且在副作用方面仅仅产生部分降低。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不确定的。因而，存在对更有效的抗-HCV疗法的需求。这类抑制剂作为蛋白酶抑制剂将具有治疗潜力，尤其作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，更尤其作为HCVNS3蛋白酶抑制剂。具体而言，这类化合物可以用作抗病毒剂，特别是用作抗-HCV剂。
技术实现思路
本专利技术通过提供式I的化合物 或其药学可接受的盐来满足这种需要，其中各变量如本文所定义。本专利技术还提供了式(II)的化合物 或其药学可接受的盐来满足这种需要，其中各变量如本文所定义。本专利技术还提供了式IV的化合物 或其药学可接受的盐或混合物，其中各变量如本文所定义。本专利技术还涉及包含上述化合物的组合物及其用途。这种组合物可以将嵌入到患者中的侵入性元件进行预处理，在给予患者之前处理生物样品例如血液，并且用于直接给予患者。在每种情况下，该组合物可用于抑制HCV复制，并减轻HCV感染的危险或严重度。本专利技术还涉及制备式I化合物的方法。专利技术的详细描述本专利技术提供了式I的化合物 或其药学可接受的盐或混合物，其中V是-C(O)-，-S(O)-，-C(R′)2-或-S(O)2-；R是-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R8)-，-O-，或一条键；T是(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，(C3-C10)-环烷基或-环烯基，-(C1-C12)-脂族基团，(C3-C10)-杂环基，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团， (C5-C10)杂芳基，或(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；其中T中至多3个脂族基团的碳原子可以任选被-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-、或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；其中每个T可以任选被至多3个J取代基取代；J是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N (R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)，其中；两个R′基团与它们所键合的原子一起形成具有至多3个杂原子的3至10元芳香或非芳香环系，杂原子独立地选自N、NH、O、S、SO或SO2，其中环任选与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，并且其中任一环具有至多3个独立地选自J2的取代基；每个R′独立地选自氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或 (C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，其中R′具有至多3个独立选自J2的取代基；J2是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ或其药学可接受的盐或混合物，其中：Ｖ是－Ｃ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｃ（Ｒ′）↓［２］－或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－；Ｒ是－Ｃ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，－Ｎ（Ｒ↓［８］）－，－Ｏ－，或一条键；Ｔ是：（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基，（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）脂族基团，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）－环烷基或－环烯基，［（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）－环烷基或－环烯基］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）－脂族基团，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）－杂环基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）－杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）－脂族基团，（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）杂芳基，或（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）杂芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）－脂族基团；其中Ｔ中至多３个脂族基团的碳原子可以任选被－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｏ－、－Ｎ－、或－Ｎ（Ｈ）－以化学上稳定的排列方式所代替；其中每个Ｔ可以任选被至多３个Ｊ取代基取代；Ｊ是卤素，－ＯＲ′，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）↓［２］，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－ＣＦ↓［３］，－ＯＣＦ↓［３］，－Ｒ′，氧代，硫代，１，２－亚甲基二氧基，１，２－亚乙基二氧基，－Ｎ（Ｒ′）↓［２］，－ＳＲ′，－ＳＯＲ′，－ＳＯ↓［２］Ｒ′，－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ′）↓［２］，－ＳＯ↓［３］Ｒ′，－Ｃ（Ｏ）Ｒ′，－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ′，－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ′，－Ｃ（Ｓ）Ｒ′，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ′，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ′，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）↓［２］，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）↓［２］，－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ′）↓［２］，－（ＣＨ↓［２］）↓［０－２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′，－Ｎ（Ｒ′）Ｎ（Ｒ′）ＣＯＲ′，－Ｎ（Ｒ′）Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）ＯＲ′，－Ｎ（Ｒ′）Ｎ（Ｒ′）ＣＯＮ（Ｒ′）↓［２］，－Ｎ（Ｒ′）ＳＯ↓［２］Ｒ′，－Ｎ（Ｒ′）ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ′）↓［２］，－Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）ＯＲ′，－Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）Ｒ′，－Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｓ）Ｒ′，－Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）↓［２］，－Ｎ（Ｒ′）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ′）↓［２］，－Ｎ（ＣＯＲ′）ＣＯＲ′，－Ｎ（ＯＲ′）Ｒ′，－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ′）↓［２］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ′）Ｒ′，－Ｃ（＝ＮＯＲ′）Ｒ′，－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ′）↓［２］，－Ｐ（Ｏ）（Ｒ′）↓［２］，－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ′）↓［２］，或－Ｐ（Ｏ）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KM科特莱尔，RB珀尼，J皮特里克，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]