本发明专利技术提供了治疗自身免疫和／或炎性疾病患者的方法。所述方法包括将治疗有效量的拮抗性抗－ＣＤ４０抗体或其抗原结合片段给予需要它的患者。当所述抗体结合人ＣＤ４０表达细胞上的ＣＤ４０抗原时，所述拮抗性抗－ＣＤ４０抗体或其抗原结合片段无明显的激动活性，而显示拮抗活性。抗－ＣＤ４０抗体或其抗原结合片段的拮抗活性有利于抑制ＣＤ４０表达细胞的ＣＤ４０Ｌ－介导的激活，从而抑制ＣＤ４０Ｌ介导的人ＣＤ４０表达细胞的存活和信号传导途径。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用拮抗性抗CD-40抗体治疗自身免疫和炎性疾病的方法。
技术介绍
CD40是一种55kDa的细胞表面抗原，存在于正常和致瘤性人B细胞、树突状细胞、其它抗原呈递细胞(APC)、内皮细胞、单核细胞、CD8+T细胞和上皮细胞上。CD40抗原也表达在活化T细胞、活化的血小板、发炎的血管平滑肌细胞、嗜酸性粒细胞、类风湿性关节炎的滑膜、表皮成纤维细胞和其它非淋巴细胞类型。根据表达CD40细胞的类型的CD40连接，可诱导胞内粘附、分化、激活和增殖。例如，CD40与其相关的配体，CD40L(也称为CD154)结合可刺激B-细胞增殖和分化为浆细胞，产生抗体、同种型转换和产生B-细胞记忆。在B细胞分化期间，CD40表达在前B细胞上，但在其分化为浆细胞后丧失。已在活化的T细胞表面鉴定到CD40配体(Fenslow等，(1992)J.Immunol.149655；Lane等，(1992)Eur.J Immunol.222573；Noelle等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 896550)，但该配体不普遍表达在静止的人T细胞上。CD40L是一种与TNF-α同源的II型跨膜糖蛋白(Armitage等，(1992)Nature35780和Spriggs等，(1992)JExp.Med.1761543)。CD40L的胞内结构域在邻近跨膜区域处含有两个精氨酸残基，这为产生可溶形式配体(sCD40L)提供了潜在的蛋白水解切割位点。CD40L过度表达可导致类似于啮齿类动物模型中的全身性红斑狼疮等自身免疫疾病(Higuchi等，(2002)J.Immunol.1689-12)。相反，活化的T细胞上缺乏功能性CD40L可导致X-连锁高IgM综合征(Allen等，(1993)Science259990；和Korthauer等，(1993)Nature361539)。此外，阻断CD40/CD40L相互作用可防止非人灵长类模型的移植排异。参见，例如(1992)Transplantation53501-7。APC上的CD40表达在激活这些细胞中起重要的协同刺激作用。例如，拮抗性抗CD40单克隆抗体(mAb)显示在B细胞激活中可模拟T辅助细胞的作用。当存在于表达FcγRII的粘附细胞上时，这些抗体可诱导B细胞增殖(Banchereau等，(1989)Science 25170)。此外，在存在IL-4时，拮抗性抗CD40mAb可代替T辅助细胞信号引起IgM、IgG和IgE分泌(Gascan等，(1991)JImmunol.1478)。另外，拮抗性抗-CD40mAb可防止分离自淋巴结的B细胞的程序性死亡(凋亡)。这些和其它观察结果支持CD40和CD40L相互作用在调节体液和细胞介导的免疫应答中起着关键作用的当前理论。更新的研究表明CD40/CD40L相互作用在各种生理和病理过程中起着更广泛的作用。CD40信号转导途径依赖于许多胞内因子的协同调节。与TNF受体家族的其它成员一样，CD40可与TRAF蛋白(TNF受体因子相关蛋白)，例如TRAF2和TRAF3反应，该蛋白在CD40与CD40L(固体状态CD40L或可溶性CD40L)结合后介导胞内信号。TRAF将信号经map激酶，例如NIK(NF-κB诱导激酶)和I-κB激酶(IKKα/β)转导入核中，最终激活转录因子NF-κB(Young等，(1998)Immunol.Today 19502-06)。B细胞的一亚组中也显示可经Ras和MEK/ERK途径转导信号。其它参与CD40细胞信号转导的途径包括PI3K/Akt途径和P38MAPK途径(Craxton等，(1998)J.Immunol.5439-447)。经CD40的信号转导显示可防止细胞凋亡(Makus等，(2002)J.Immunol.14973-982)。凋亡信号是以协同模式诱导程序性细胞死亡所必需。细胞死亡信号包括细胞内的内部刺激，例如内质网应力或外来刺激，例如FasL或TNFα的受体结合。信号转导途径是复杂的，涉及激活胱冬酶，例如胱冬酶3和9与聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)。在该级联反应中，抗凋亡信号转导蛋白，例如Mcl-1和BCLx，LAP-蛋白家族的成员，例如X-连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)受到下调(Budihardjo等，(1999)Annu.Rev.Cell Dev.Biol.15269-90)。例如，在树突状细胞中，CD40细胞信号可阻断FasL转导的凋亡信号(Bjorck等，(1997)Int’l Immunol.9365-372)。因此，CD40与CD40L结合然后激活CD40信号是正常免疫应答所必需的步骤；然而，CD40信号的调节异常可导致疾病。CD40信号转导途径显示参与自身免疫疾病(Ichikawa等，(2002)J.Immunol.1692781-7和Moore等，(2002)J.Autoimmun.19139-45)。此外，CD40/CD40L相互作用在炎性过程中起着重要作用。例如，CD40和CD40配体在人和实验性动脉粥样硬化病损中过度表达。CD40刺激可诱导基质降解酶和组织因子在粥样斑相关类型细胞，例如内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中表达。此外，CD40刺激诱导促炎性细胞因子，例如IL-1、IL-6和IL-8和粘附分子，例如ICAM-1、E-选凝素和VCAM的产生。抑制CD40/CD40L相互作用防止了动物模型中的动脉粥样硬化。在移植模型中，阻断CD40/CD40L相互作用可防止炎症。CD10/CD40L结合已显示与阿尔茨海默淀粉样β肽协同作用促进了小胶质细胞激活，从而导致神经毒性。在类风湿性关节炎(RA)患者中，关节软骨细胞的CD40表达增加，因此，CD40信号可能促进破坏性细胞因子和基质金属蛋白酶的产生。参见，Gotoh等，(2004)J.Rheumatol.311506-12。此外，促分裂原活化蛋白(MAP)激酶与核因子κB(NFκB)通过RA患者的CD14+滑膜细胞上的CD40结合而被激活，进而扩大了滑膜炎性应答(Harigai等，(2004)Arthritis.Rheum.502167-77)。在RA实验性模型中，抗-CD40L抗体治疗防止了疾病诱发、关节发炎和抗-胶原抗体的产生(Durie等，(1993)Science2611328)。最后，临床试验表明给予RITUXAN_(通常标示用于B细胞淋巴瘤)可消除RA患者的CD20+阳性B细胞从而改善了症状(Shaw等，(2003)Ann.Rheum.Dis.62ii55-ii59)。在抗原呈递至T细胞期间，阻断CD40/CD40L相互作用也显示可诱导T细胞耐受。因此，阻断CD40/CD40L相互作用可防止最初的T细胞激活以及可诱导对再次接触抗抗原时的长期耐受。鉴于CC40L-介导的CD40信号转导在维持正常免疫力中具有至关重要的作用，因此需要在发生调节异常时干预该信号转导途径的方法。专利技术简述本专利技术提供了治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的患者的方法，包括给予该患者抗-CD40抗体或其抗原结合片段，当其与表达CD40的人细胞上的CD40抗原结合时不具有显著的激动活性。本专利技术也提供抑制表达CD40抗原的细胞应本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗炎性疾病或自身免疫疾病患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的能特异性结合表达于人ＣＤ４０表达细胞表面上的人ＣＤ４０抗原的人抗－ＣＤ４０单克隆抗体，所述单克隆抗体当结合所述细胞表面表达的ＣＤ４０抗原时无明显的激动活性，所述人抗－ＣＤ４０单克隆抗体选自： ａ）单克隆抗体ＣＨＩＲ－５．９或ＣＨＩＲ－１２．１２； ｂ）杂交瘤细胞系５．９或１２．１２产生的单克隆抗体； ｃ）含有选自以下氨基酸序列的单克隆抗体：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６所示序列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７所示序列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８所示序列、同时含有ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７所示序列和同时含有ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８所示序列； ｄ）含有选自以下氨基酸序列的单克隆抗体：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２所示序列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４所示序列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５所示序列、同时含有ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４所示序列和同时含有ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５所示序列； ｅ）具有由含有选自以下核苷酸序列的核酸分子编码的氨基酸序列的单克隆抗体：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１所示序列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３所示序列和同时含有ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３所示序列； ｆ）与能与杂交瘤细胞系５．９或１２．１２产生的单克隆抗体结合的表位相结合的单克隆抗体； ｇ）与含有ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０或ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２所示人ＣＤ４０序列的残基８２－８７的表位相结合的单克隆抗体； ｈ）与含有ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０或ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２所示人ＣＤ４０序列的残基８２－８９的表位相结合的单克隆抗体； ｉ）在竞争性结合试验中与单克隆抗体ＣＨＩＲ－５．９或ＣＨＩＲ－１２．１２竞争的单克隆抗体； ｊ）前项ａ）所述的单克隆抗体或前项ｃ）－ｉ）中任一项所述的单克隆抗体，其中所述抗体是重组产生的；和 ｋ）为前项ａ）－ｊ）中任一项所述单克隆抗体的抗原结合片段的单克隆抗体，其中所述片段保留了特异性结合所述人ＣＤ４０抗原的能力。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L隆，M卢克曼，A亚巴娜发，I扎罗，
申请(专利权)人：希龙公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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