本发明专利技术公开新的式Ⅰ的化合物，其具有ＨＣＶ蛋白酶抑制剂活性，以及制备这类化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明专利技术公开包含这类化合物的药用组合物，以及使用它们来治疗与ＨＣＶ蛋白酶有关的病症的方法。其中Ｒ↑［１］为Ｈ、ＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］或ＣＨＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］可以是相同或不同的，各自独立选自Ｈ、烷基－、烯基－、炔基－、芳基－、杂烷基－、杂芳基－、环烷基－、杂环基－、芳烷基－和杂芳烷基，或在ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］中的Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］彼此连接，使ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］形成四至八元的杂环基，而或者同样独立地，在ＣＨＲ↑［９］Ｒ↑［１０］中的Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］彼此连接，使ＣＨＲ↑［９］Ｒ↑［１０］形成四至八元的环烷基；Ｙ代表基团Ｇ－Ｒ，其中Ｇ为ＮＨ或Ｏ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－(环戊基)－稠合的脯氨酸化合物的制作方法
本专利技术涉及新的丙型肝炎病毒(″HCV″)蛋白酶抑制剂、含有一或多个这类抑制剂的医药组合物、制备这类抑制剂的方法，以及使用这类抑制剂治疗丙型肝炎和相关病症的方法。本专利技术还公开新的化合物，其含有作为HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的双环P2部分。本申请要求2004年2月27日提交的美国临时申请系列号60/548,655的优先权。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是(+)-有意义单股RNA病毒，其已经成为非-甲，非-乙型肝炎(NANBH)的主要病因，特别是在与血液-有关的NANBH(BB-NANBH)(参见，国际专利申请公布号WO 89/04669和欧洲专利申请公布号EP 381 216)中。NANBH与其它类型的病毒引起的肝脏疾病，如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、δ型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)，以及其它形式的肝脏疾病，如酒精中毒和原发胆汁性肝硬化显然有别。最近，已经鉴定、克隆并表达多肽加工和病毒复制所需的HCV蛋白酶。(参见，例如美国专利第5,712,145号)。这种大约3000个氨基酸的多蛋白，从氨基终端到羧基终端，含有壳包核酸蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)，以及数个非-结构蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3是大约68kda的蛋白，由HCV基因组的大约1893个核苷酸编码，并具有两个不同的结构域(a)丝氨酸蛋白酶结构域，由大约200个N-终端的氨基酸所组成；以及(b)在蛋白的C-终端的RNA-依赖性ATP酶结构域。由于在蛋白序列、整体三维结构和催化机制上的类似性，因而认为NS3蛋白酶是胰凝乳蛋白酶家族的成员。其它胰凝乳蛋白酶样的酶是弹性蛋白酶、因子Xa、凝血酶、胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、尿激酶、tPA和PSA。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处的多肽(多蛋白)的蛋白水解作用，并因此负责在病毒复制期间产生四个病毒蛋白。这制备出HCV NS3丝氨酸蛋白酶，一种有吸引力的抗病毒化学疗法的标靶。本专利技术化合物可抑制这类蛋白酶。它们也可调节丙型肝炎病毒(HCV)多肽的加工。已经确定NS4a蛋白，一种大约6kda的多肽，是NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。由NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶自动切割NS3/NS4a接合发生在分子内(即顺式)，而以分子间的方式加工其它切割位置(即反式)。HCV蛋白酶的天然切割位置的分析，显示在P1处出现半胱氨酸并在P1′处出现丝氨酸，且在NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处中严格地保留这些残基。NS3/NS4a接合处在P1处含有苏氨酸，并在P1′处含有丝氨酸。假定在NS3/NS4a处的Cys→Thr取代，说明在该接合处需要顺而非反式加工。参见，例如，Pizzi等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)91888-892，Failla等(1996)Folding & Design 135-42。NS3/NS4a切割位置也比其它位置更容忍突变生成。参见，例如，Kollykhalov等(1994)J.Virol.687525-7533。也发现在切割位置的上游区中的酸性残基需要有效的切割。参见，例如，Komoda等(1994)J.Virol.687351-7357。已经报告了HCV蛋白酶的抑制剂，包括抗氧化剂(参见，国际专利申请公布号WO 98/14181号)、某些肽和肽类似物(参见，国际专利申请公布号WO 98/17679号，Landro等(1997)Biochem.369340-9348，Ingallinella等(1998)Biochem.378906-8914，Llinàs-Brunet等(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.81713-1718)、以70-氨基酸多肽水蛭蛋白酶抑制剂(eglin)c为基础的抑制剂(Martin等(1998)Biochem.3711459-11468，抑制剂亲和力选自人类胰脏分泌胰蛋白酶抑制剂(hPSTI-C3)和微型抗体(minibody)节目(repertoires)(MBip)(Dimasi等(1997)J.Virol.717461-7469)、cVHE2(一种″骆驼化的(camelized)″可变结构域抗体片段)(Martin等(1997)Protein Eng.10607-614)，以及α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)(Elzouki等(1997)J.Hepat.2742-28)。最近已经公开一种核酶，其被设计成选择性地破坏丙型肝炎病毒RNA(参见，BioWorldToday 9(217)4(1998年11月10日，1998))。也参考1998年4月30日发表的PCT公布号WO 98/17679(VertexPharmaceuticals incorporated)；1998年5月28日发表的WO 98/22496(F.Hoffmann-La Roche AG)；以及1999年2月18日发表的WO 99/07734(Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)。HCV已经涉及肝脏的肝硬化，并引起肝细胞癌。目前，罹患HCV感染的患者的预后很差。HCV感染比其它形式的肝炎更难治疗，因为缺乏与HCV感染有关的免疫力或减轻。目前的数据指出在诊断出肝硬化后的四年内，存活率低于50％。诊断出患有局限性可切除的肝细胞癌的患者，具有10-30％的五年存活率，而患有局限性不可切除的肝细胞癌的那些患者仅具有低于1％的五年存活率。参考WO 00/59929(美国专利第6,608,027号，受让人BoehringerIngelheim(Canada)Ltd.；2000年10月12日发表)，其公开具有下式的肽衍生物 参考A.Marchetti等，Synlett，S1，1000-1002(1999)描述的HCV NS3蛋白酶的抑制剂的双环类似物的合成。其中公开的化合物具有下式 也参考W.Han等，Bioorganic & Medicinal Chem.Lett，(2000)10，711-713，其描述某些含有烯丙基和乙基官能度的α-酮酰胺、α-酮酯和α-二酮的制备。也参考WO 00/09558(受让人Boehringer Ingelheim Limited；2000年2月24日发表)，其公开下式的肽衍生物 其中在本文中定义各种部分(elements)。该系列的示例性化合物为 也参考WO 00/09543(受让人Boehringer Ingelheim Limited；2000年2月24日发表)，其公开下式的肽衍生物 其中在本文中定义各种部分。该系列的示例性化合物为 也参考美国专利6,608,027(Boehringer Ingelheim Canada)，其公开下列类型的NS3蛋白酶抑制剂 其中在本文中定义各种部分。丙型肝炎的现行治疗包括干扰素-α(INFα)和利巴韦林与干扰素的联合治疗。参见，例如，Beremguer本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，或所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，所述化合物具有如式１所示的一般结构： ＊＊＊ 式１ 其中： Ｒ↑［１］为Ｈ、ＯＲ↑［８］、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］或ＣＨＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］可以是相同或不同的，各自独立选自Ｈ、烷基－、烯基－、炔基－、芳基－、杂烷基－、杂芳基－、环烷基－、杂环基－、芳烷基－和杂芳烷基，或在ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］中的Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］彼此连接，使ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］形成四至八元的杂环基，而或者同样独立地，在ＣＨＲ↑［９］Ｒ↑［１０］中的Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］彼此连接，使ＣＨＲ↑［９］Ｒ↑［１０］形成四至八元的环烷基； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以是相同或不同的，各自独立选自Ｈ、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基； Ｙ选自下列部分： ＊＊＊ 其中Ｇ为ＮＨ或Ｏ；且Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１８］、Ｒ↑［１９］、Ｒ↑［２０］、Ｒ↑［２１］、Ｒ↑［２２］、Ｒ↑［２３］、Ｒ↑［２４］和Ｒ↑［２５］可以是相同或不同的，各自独立选自Ｈ、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，或者（ｉ）Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］彼此独立地连接，形成三至八元的环烷基或杂环基；（ｉｉ）同样独立地，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１９］彼此连接，形成四至八元的杂环基；（ｉｉｉ）同样独立地，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］彼此连接，形成四至八元的杂环基；（ｉｖ）同样独立地，Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［２０］彼此连接，形成四至八元的杂环基；（ｖ）同样独立地，Ｒ↑［２２］和Ｒ↑［２３］彼此连接，形成三至八元的环烷基或四至八元的杂环基；且（ｖｉ）同样独立地，Ｒ↑［２４］和Ｒ↑［２５］彼此连接，形成三至八元的环烷基或四至八元的杂环基； 其中每个所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是未取代的，或任选由一个或多个选自以下的部分独立地取代：羟基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、亚磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：FG恩裘洛吉，S文卡特拉曼，A阿拉萨潘，F贝拉斯克斯，VM吉里加瓦拉布汉，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。