本发明专利技术公开了小檗碱用于制备抗胃癌药物的新用途。通过实验证明小檗碱可明显抑制人胃癌BGC‑823细胞生长，该抑制作用与其引起的BGC‑823细胞自噬有关，并且MAPKs家族、Akt及mTOR蛋白在其中起到关键性调节作用。体内实验也证实小檗碱能够明显抑制肿瘤组织生长。由于小檗碱具有毒性低、疗效好的优点，因此，小檗碱具有很好的临床治疗胃癌的应用前景。
Application of berberine in preparing medicine for treating gastric cancer
The present invention discloses the new use of berberine in preparing anti gastric cancer medicine. Experiments show that berberine can inhibit human gastric cancer BGC cell growth 823, BGC 823 autophagy inhibition and the induced, and the MAPKs family, Akt and mTOR protein in which play a key role in regulating. In vivo experiments also showed that berberine inhibited tumor growth. Because berberine has the advantages of low toxicity and good curative effect, berberine has a good prospect for the clinical treatment of gastric cancer.
【技术实现步骤摘要】
小檗碱在制备治疗胃癌药物中的应用
本专利技术属于医药
，涉及小檗碱医药用途，具体涉及其在治疗胃癌的用途。
技术介绍
胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，亚洲日本、韩国及我国是胃癌高发区，我国每年新发病例约40万例，占世界总发病例数的42％(中国实用内科杂志,2014,34(4):408-415)，每年约有16万人死于胃癌。早期胃癌的发现率低，多数收治的胃癌为进展期胃癌，单纯手术常难以根治，化疗在胃癌综合治疗中发挥重要作用，成为治疗胃癌的主要手段之一，但治疗效果仍不尽如人意(中国肿瘤临床,2010,37(3):171-175；复旦学报,2002,29(4):323-325)。因此，寻找新的高效、低毒的药物用于治疗胃癌迫在眉睫。近年来，植物来源的抗肿瘤药物重新引起了人们的关注，据统计目前的抗肿瘤药物大约有30％来源于自然资源和天然化合物的衍生物。它们不仅具有独特的生理活性，较好的疗效和较低的毒性，更是为化学合成、化学修饰提供了新颖独特的化学结构(JournalofNaturalProducts,2007,70(3):461-477)。小檗碱(Berberine)又称黄连素，是从毛茛科植物黄连(CoptidisRhizoma)的干燥根茎中提取的一种异喹啉类生物碱，是我国历史悠久的传统药物之一，据文字记载已有3000多年的药用历史，临床上主要用于治疗胃肠道疾病。近年来研究发现，小檗碱在自身免疫性疾病、糖尿病、抗心律失常等领域同样具有治疗价值(Arthritis&Rheumatology,2011,63(4):949-959；EuropeanJournalofPharmacology,2009,606(1-3):262-268；Carcinogenesis,2011,32(1):86-92)。此外，小檗碱还具有抗肿瘤活性，多项研究表明小檗碱对乳腺癌、结肠癌、肝癌等多种肿瘤细胞具有明显的抑制效果(中国中药杂志,2007,32(10):881-934；JournalofEthnopharmacology,1999(66):227-233；JournalofCellularBiochemistry,2010(109):329-338)。自噬(Autophagy)是细胞内的物质成分利用溶酶体被降解过程，为真核细胞所特有，负责长寿蛋白和一些细胞器的降解利用。自噬是细胞对内外环境压力变化的一种反应，对于维持蛋白代谢平衡及细胞环境稳定起重要的作用，在某些情况下自噬还可诱导细胞死亡，被认为是区别于细胞凋亡(Ⅰ型程序性死亡)的另一种细胞程序性死亡形式(Ⅱ型程序性死亡)。肿瘤的发生常常伴随着细胞内外环境的紊乱，而自噬在维持细胞环境稳态方面发挥着重要的作用。因此，自噬与肿瘤密切相关。mTOR(Mammaliantargetofrapamycin,mTOR)激酶是氨基酸、ATP和激素的感受器，对细胞生长具有重要调节作用，是自噬的负性调控分子，并发挥“门卫(gatekeeper)”作用(CurrentOpinioninCellBiollogy,2005,17(6):596-603)。mTOR激酶可以通过直接或间接促进Apg13磷酸化，而使其不能与Apg1结合，从而抑制自噬的发生；其也可以直接抑制ATG1激酶的活性来抑制自噬的发生(MolecularBiologyoftheCell,2009,20:1991-2003)。雷帕霉素(Rapamycin)通过抑制mTOR的活性，发挥抑制p70S6(p70核糖体S6激酶)活性而诱导自噬发生的作用(Cancer,2004,100(4):657-666；NatureReviewsCancer,2004,4(5):335-348)。mTOR激酶位于Akt/PKB下游，其将Akt/PKB介导的生长因子信号途径与自噬途径整合到一起，成为自噬调节的枢纽(CurrentMedicinalChemistry,2013,20(15):1923-1945)。PI3K是一个参与磷脂酰肌醇磷酸化的蛋白酶家族，在细胞发育、分化及增殖过程中具有重要作用。I型PI3K是自噬的负调节子，它可磷酸化4-磷酸磷脂酰肌醇(PtdIns4P)和4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PtdIns[4,5]P2)，生成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(PtdIns[3,4]P2)和3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PtdIns[3,4,5]P3)，然后结合Akt/PKB，并活化Akt/PKB而抑制自噬的发生(TrendsinCellBiology,2010,20:355-362)。III型PI3K是自噬的正调节子，与其底物PI3P促进自噬的进程，III型PI3K的抑制剂3-MA可以有效抑制自噬体前体的形成，说明III型PI3K在自噬激发的早期阶段具有重要作用。在哺乳动物中，III型PI3K还能与锚定蛋白p150形成复合物，而此复合物与Beclin1结合调控自噬(EmboJournal,2000,19(21):5720-5728)。Beclin1是在乳腺癌细胞中发现的与酵母Apg6同源的基因(Autophagy,2007,3:28-31)，是迄今为止唯一发现并克隆的哺乳动物“自噬基因”，位于人染色体17q21，参与自噬体的形成，并与肿瘤的形成、胚胎发育和疾病的发生密切相关。有丝分裂原激活蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinased,MAPK)是一组蛋白丝/苏氨酸激酶，位于胞浆信号转导通路的终末位置，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。MAPK的信号转导途径主要由三种激酶组成：MAPK，MAPK激酶(MEK或MKK)与MAPKK激酶(MEKK)。MEKK活化MEK，接着MEK将MAPK的酪氨酸和苏氨酸残基磷酸化，进而将其激活(PhysiologicalReviews,2012,92:689-737)。目前研究较多的为细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)，c-Jun氮末端激酶(c-JunNH2-terminalkinase,JNK)和p38激酶(Genes&Cancer,2013,4(9-10):342-359)。虽然目前关于小檗碱的药理作用研究很多，但迄今为止，对于小檗碱抗胃癌作用及机制的研究极少。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供小檗碱的一种新用途，尤其是在制备治疗胃癌药物中的应用；所述小檗碱的结构为：其用于治疗胃癌的最小有效剂量为14μM。小檗碱诱导人胃癌BGC-823细胞发生自噬性死亡。小檗碱通过抑制Akt和p38MAPK及其下游mTOR信号通路诱导人胃癌BGC-823细胞自噬。小檗碱可以明显降低BGC-823细胞裸鼠移植瘤生长，且毒性较小。所述的药物与药学上接受的载体可按本制剂领域已知方法制成肠道或者非肠道组合药的剂型。制剂形式主要包括液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、滴丸剂或者注射剂。本专利技术所述的小檗碱在制备抗肿瘤药物中的应用的有益效果如下：(1)小檗碱可明显抑制人胃癌BGC-823细胞增殖。(2)与临床抗胃癌药物5-氟尿嘧啶相比本文档来自技高网...
【技术保护点】
小檗碱在制备治疗胃癌药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.小檗碱在制备治疗胃癌药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，小檗碱诱导人胃癌BGC-823细胞发生自噬，且自噬诱导BGC-823细胞死亡。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，小檗碱通过抑制Akt和p38MAPK及其下游mTOR信号通路诱导BGC-823细胞自噬。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述小檗碱抑制...
【专利技术属性】
技术研发人员：康宁，张强，曹世杰，邱峰，高秀梅，
申请(专利权)人：天津中医药大学，
类型：发明
国别省市：天津,12
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