可耐酸催化降解的伊维菌素类药物液体制剂制备制造技术

一种用于动物寄生虫病防治的液体制剂，制剂包括伊维菌素类药物、HLB值大于11的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物和有机溶剂或水和有机溶剂；制剂中还可加入苯甲酸苄酯或氮酮等疏水性介质；制剂还可加入阿拉伯胶。聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物和苯甲酸苄酯等疏水性介质对制剂中的伊维菌素类药物的酸/碱催化降解具有显著的抑制作用；阿拉伯胶对制剂中的伊维菌素类药物的碱催化降解同样具有抑制作用。这意味着，本制剂克服了酸性胃液的破坏作用，并使制剂在保质期内2‑差向异构体H

Can ivermectins liquid drug preparations prepared by acid degradation

A liquid preparation for animal parasitic diseases, including the preparation of ivermectin drugs, the HLB value is greater than the hydrogenated castor oil polyoxyethylene condensates and 11 organic solvents or water and organic solvent; preparation can also be added in benzyl benzoate or azone hydrophobic medium; the preparation can also join the Arabia rubber. Has significant inhibitory effect on hydrogenated castor oil polyoxyethylene condensates and benzyl benzoate and other hydrophobic medium in the preparation of ivermectin drugs acid / base catalytic degradation; Arabia gum in the preparation of ivermectin drugs also inhibit alkali catalytic degradation. This means that this preparation overcomes the destructive effect of gastric acid, and make preparations in the warranty period of 2 epimer H

【技术实现步骤摘要】
可耐酸催化降解的伊维菌素类药物液体制剂制备
本专利技术属于兽药制剂制备技术，具体涉及利用选择的非离子表面活性剂制备含伊维菌素类药物液体制剂，该制剂中含有的伊维菌素类药物不易被酸或碱催化降解。
技术介绍
药物具有水可溶解性是药物可以经口给药的前提，也是药物穿透细胞膜和在体内转运的必要条件。对于难溶性药物或溶出速度很慢的药物来说，药物在水中的溶解度或溶出(溶解)速度便成为影响药物在体内吸收的主要因素。有资料显示，药物的溶解度低于0.1mg/ml时对其吸收不利。因此，提高难溶解性药物的水溶解度和溶出速度常成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤。试验和资料显示：伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。以伊维菌素为例，它在1升水中仅能溶解6-9微克。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服制剂时，改善药物的水可溶性是需要解决的重要技术环节。伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性较低的单糖伊维菌素B1a(MSH2B1a)和H2B1a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1.0左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以降低酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，同样是保障含这类药物的口服制剂能被更多的吸收的重要技术环节。为此，将水可溶性或溶出度(固体制剂)和它的酸催化水解率作为检查和衡量伊维菌素类药品的质量指标十分必要，这可从另一侧面更进一步的监控和反映出产品的品质，可使这类药品的质量控制和监督能够更科学、准确和全面。伊维菌素类药物在碱性环境中也不稳定，较容易被碱催化降解而失去活性。如伊维菌素，它在碱性条件中其分子结构中的C2位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H2B1a(以下简称2-epimerH2B1a)，它的驱虫活性仅为H2B1a活性的1％左右；C3＝C4位的双键易发生位移，转化为活性很低的∧2，3H2B1a(见表2)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH-攻击而遭到破坏。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当制剂PH值大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差向异构体伊维菌素B1a；当制剂PH值小于4.3时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B1a。公开资料显示，该类药物在略偏酸条件下稳定，其适宜的PH值范围在4-6之间。通过以上论述可见，含伊维菌素类药物的制剂，除了存在氧化降解，还存在酸/碱催化降解的问题。因此，在制备含伊维菌素类药物的制剂，尤其是制备口服制剂时，除了要解决药物的水溶性问题，不可忽视的另一问题是如何防止药物的酸/碱催化降解。表面活性剂作为增溶剂，不但可提高一些疏水性药物的水可溶性，并且特定的表面活性剂的存在，可增强一些含有易氧化、易水解药物制剂的稳定性，“这是因为药物被嵌入到由表面活性剂形成的胶束中，形成了一种屏障”，这种裹着药物的“胶束屏障”阻碍了氧、H+、OH-对易水解或易氧化药物的进攻。但是，如果表面活性剂选择不当，反而会使药物更易被酸/碱催化降解。例如十二烷基硫酸钠，它对伊维菌素的酸催化水解具有显著的促进作用(见表3)。因此，通过应用表面活性剂的方法来提高疏水性药物的水可溶性，同时要求制剂具有耐受酸的催化水解作用和提高制剂在保存期间的稳定性(指抵抗酸或碱或氧的破坏作用)，表面活性剂种类的选择无疑是至关重要的研究环节。筛选试验显示：将伊维菌素类药物与选择的非离子表面活性剂等助剂组合，所制备的口服液体制剂，其水可溶性好，并具有显著的低抗酸催化降解的性能(见实施例1至实施例6)，这意味着本专利技术制剂在体内会有显著的抵抗胃酸的水解作用，会有更好的生物利用度为了能更清晰的了解本专利技术制剂特点，有必要将与本专利技术密切相关的主要基础性试验予以描述。1.伊维菌素的酸催化降解反应：分别取0.02M、0.1M、0.2M的盐酸水溶液各10ml，与含伊维菌素6mg的甲醇溶液10ml混匀，制备酸浓度为0.01M、0.05M、0.1M的反应液；将反应液在36-37℃反应3小时，在0、1、2、3小时分别取样，用HPLC测定反应液中的MSH2B1a和H2B1a，酸催化的降解程度以MSH2B1a峰面积值占H2B1a的峰面积值(％)表示，并计算H2B1a的降解率，计算公式为：(1-不同时间的H2B1a峰面积值/0小时H2B1a峰面积值)X100。试验结果见表1。表1伊维菌素在不同浓度盐酸溶液中的水解程度和H2B1a的降解率2.伊维菌素的碱催化降解反应：取0.6％伊维菌素/甲醇溶液1ml，与9ml甲醇混合后加入0.2M的氢氧化钠水溶液10ml，混匀，在21-24℃反应930分钟，不同时间取样，用HPLC法测定反应液中2-epimerH2B1a、∧2，3H2B1a与H2B1a，计算2-epimerH2B1a/H2B1a的峰面积值之比(％)和∧2，3H2B1a与H2B1a的峰面积值之比(％)，以及不同时间的H2B1a峰面积值与0分钟H2B1a峰面积值之比(％)。试验结果见表2。表2伊维菌素在0.1MNaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解3.十二烷基硫酸钠(SDS)对伊维菌素酸催化降解的影响：a.含SDS微乳剂的制备及酸催化的水解反应：取0.7gSDS、1，2丙二醇1ml、含0.15g伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.75ml，搅拌混匀，加水至25ml，充分搅拌，即得澄清透明的微乳液；取微乳液1ml加0.01M盐酸/水溶液19ml，36-37℃反应3小时。b.对照品制备及酸催化的水解反应：取含0.006g伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.030ml，与9.97ml甲醇混匀，加入浓度为0.02M的盐酸/水溶液10ml，混匀，36-37℃反应3小时。用HPLC法测定反应液中的MSH2B1a、H2B1aAG、H2B1a，记录峰面积值，计算H2B1a降解率(％)、MSH2B1a与H2B1a的峰面积值之比(％)、H2B1aAG(H2B1a糖苷配基)与H2B1a的峰面积值之比(％)。试验结果见表3。从表3可见，与不含SDS的对照品比较，SDS对伊维菌素的酸催化水解具有很强的促进作用。表3十二烷基硫酸钠对伊维菌素的酸催化水解的促进作用
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到保护药物在酸性胃液中不被破坏或较少被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间，其活性成份的酸/碱催化降解问题，使药剂的有效成份降解的更少。本专利技术优选HEL-40或HEL-35与选择的疏水性介质(苯甲酸苄酯或氮酮或十四烷酸异丙酯或它们的组合物)组合，来制得更耐酸/碱催化降解作用的液体制剂，以此来实现本专利技术目标。本专利技术所述的含伊维菌素类药物的液体制剂，其所述制剂组成包含：1.0.1-6％伊维菌素类药物(重量/体积百分比)；所述的伊维菌素类药物包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、塞拉菌素。2.亲水亲油平衡值(HLB值)大于等于11的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物，它在液体制剂中的重量/体积百分比含量为1-48％，并且，在制剂中它与伊维菌素类药物的重量之比应大于或等于3，适宜比例为5-16比1；所述的亲水亲油平衡值(HLB值)大于等于11的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物包括聚氧乙烯(35)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于动物寄生虫病防治的液体制剂，在所述的每升液体制剂中包含以下各组分：伊维菌素类药物0.5‑60g；亲水亲油平衡值大于等于11的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物10‑480g，液体分散介质加至1000ml；所述的亲水亲油平衡值大于等于11的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物在制剂中的含量至少是伊维菌素类药物含量的3倍，重量比；所述的亲水亲油平衡值大于等于11的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物包括聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油中的一种；所述的伊维菌素类药物包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、塞拉菌素中的一种；所述的液体分散介质包括有机溶剂或水和有机溶剂；所述的有机溶剂包括乙醇、异丙醇、1，2‑丙二醇、液体聚乙二醇、甲醛缩甘油、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N‑甲基吡咯烷酮中的一种或一种以上的组合物；水需和所述的有机溶剂组合使用，由此所制备的含水和有机溶剂的制剂为乳状，因此，可称之为乳状制剂，所述的乳状制剂包括乳剂或亚微乳剂或微乳剂；所述的乳状制剂的PH值适宜范围为4.2‑5.7。

【技术特征摘要】
2016.10.20 CN 20161091230821.一种用于动物寄生虫病防治的液体制剂，在所述的每升液体制剂中包含以下各组分：伊维菌素类药物0.5-60g；亲水亲油平衡值大于等于11的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物10-480g，液体分散介质加至1000ml；所述的亲水亲油平衡值大于等于11的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物在制剂中的含量至少是伊维菌素类药物含量的3倍，重量比；所述的亲水亲油平衡值大于等于11的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物包括聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油中的一种；所述的伊维菌素类药物包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、塞拉菌素中的一种；所述的液体分散介质包括有机溶剂或水和有机溶剂；所述的有机溶剂包括乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、液体聚乙二醇、甲醛缩甘油、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或一种以上的组合物；水需和所述的有机溶剂组合使用，由此所制备的含水和有机溶剂的制剂为乳状，因此，可称之为乳状制剂，所述的乳状制剂包括乳剂或亚微乳剂或微乳剂；所述的乳状制剂的PH值适宜范围为4.2-5.7。2.按权利要求1所述的液体制剂，其特征在于在每升制剂中包含重...

【专利技术属性】
技术研发人员：游锡火，翁志飞，韩可可，王金萍，王玉万，任亚楠，李莹，李蕾，沈力，
申请(专利权)人：北京科百大科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京,11