本发明专利技术提供与具有名义分子量约３０ｋＤ的线形聚乙二醇（ＰＥＧ）分子相连的干扰素α（ＩＦＮ－α）和含有相同成分的组合物。本发明专利技术进一步提供了用主题ＰＥＧ修饰的ＩＦＮ－α治疗病毒感染的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗肝炎病毒感染的抗病毒药物领域。
技术介绍
C型肝炎病毒(HCV)感染是美国最普遍的慢性血液传播感染。虽然新的感染人数下降了，但慢性感染的负担相当大，疾病控制中心估计在美国有三千九百万(1.8％)感染者。慢性肝病在美国成年人的死亡原因中排名第十，每年导致大约25,000人死亡，或占总死亡人数的约1％。研究表明，40％的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000到10,000人死亡。HCV相关的终末期肝病是成年肝移植患者中最频繁的指征。干扰素-α(IFN-α)治疗是治疗C型肝炎病毒感染的选择之一。然而，约50％的患者未能达到持续的病毒学应答。因为IFN-α的血清半衰期为8到8.5个小时，要维持较高的血清水平就要反复给药IFN-α。例如，可接受的剂量方案是每周给药IFN-α三次(TIW)，持续24-48周。已设想与如此反复给药相关的药物水平的峰和谷会在治疗期间造成干扰素的严重副作用。在本领域中需要一种具有IFN-α的优异抗病毒活性的药学制剂，它有期望的药代动力学性质，可降低给药方案的频率，在血液中维持足够高的药物浓度而同时可以降低病毒负荷)。引用的文献美国专利号，5,252,714；5,382,657；5,539,063；5,559,213；5,672,662；5,747,646；5,766,581；5,792,834；5,795,569；5,798,232；5,824,784；5,834,594；5,849,860；5,928,636；5,951,974；5,595,732；5,981,709；5,985,265；6,005,075；6,180,096；6,250,469；6,277,830。PCT公布号WO 99/37779。Chamov等.(1994)Bioconj.Chem.5133-140；Harris等.(2001)Clin.Pharmacokinet.40539-551；Reddy(2000)Ann.Pharmacother.34915-923；Bailon等.(2001)Bioconj.Chem.12195-202；Reddy等.(2002)Adv.Drug Deliv.Rev.54571-586。专利技术概述本专利技术提供了连接到具有平均分子量约30kD的线形聚乙二醇(PEG)分子的干扰素-α(IFN-α)和含有同样部分的组合物。本专利技术还提供了用主题PEG-修饰的IFN-α治疗病毒感染的方法。 附图说明图1描述了共有干扰素IFN-αcon1的氨基酸序列(SEQ ID NO1)。图2是描述命名为PEG-Alfacon的聚乙二醇化(pegylated)的共有干扰素-α进行体积排阻色谱的色谱图。图3是描述命名为PEG-Alfacon的PEG化的共有干扰素-α的SDS-PAGE电泳(还原性和非还原性)分析的结果的照片。图4是描述PEG-Alfacon、CIFN(Infergen)和两个化合物的混合物的反相HPLC色谱的色谱图。图5是描述用PEG化的干扰素-α类似物(IM-001，IM-003，IM-005和IM-006)，Pegasys和PEG-Intron对大鼠皮下注射给药的血清浓度-时间曲线图。图6是用PEG-Alfacon(制备号IM-006)对大鼠皮下注射给药的血清浓度-时间曲线的半对数图。图7是用PEG-Alfacon对猕猴进行皮下(Sub-Q)给药的药代动力学分布的半对数图。图8是以A549细胞/EMCV测定测量的Infergen、PEG-Alfacon-1、PEG-Intron和Pegasys的抗病毒活性的对数图，活性以每毫克国际单位的活性表示，使之符合世界卫生组织(WHO)提供的人类白细胞衍生的干扰素-α的参考标准。图8描述了A549细胞所得结果进行的分析。图9是以HeLa细胞/EMCV测定测量的Infergen、PEG-Alfacon-1、PEG-Intron和Pegasys的抗病毒活性的对数图，活性以每毫克国际单位的活性表示，使之符合世界卫生组织(WHO)提供的人类白细胞衍生的干扰素-α的参考标准。图9描述了用HeLa细胞所得结果进行的分析。图10是以ME180细胞/EMCV试验测量的Infergen、PEG-Alfacon-1、PEG-Intron和Pegasys的抗病毒活性的对数图，活性以每毫克国际单位的活性表示，使之符合世界卫生组织(WHO)提供的人类白细胞衍生的干扰素-α的参考标准。图10描述了用ME180细胞所得结果进行的分析。图11描述了六个受试者/组的平均PEG-alfacon血清药代动力学分布。图12A和B描述了以剂量组的剂量校正Cmax(pg/ml；图12A)和AUC0-最终(pg*h/ml；图12B)对体重指数(BMI)值作的图。图13描述了4-6个受试者的平均药代动力学分布和相应的用1-区室模型得到的配合曲线。图14A-14G描述了各种剂量方案的模拟血清药代动力学分布。在图14A-14G中的每组使用不同的适合于1-区室模型的数据表。图14A描述了每10天给药60μg的剂量方案的模拟血清药代动力学分布。图14B描述了每10天给药100μg的剂量方案的模拟血清药代动力学分布。图14C描述了每10天给药150μg的剂量方案的模拟血清药代动力学分布。图14D描述了每10天给药200μg的剂量方案的模拟血清药代动力学分布。图14E描述了每7天给药100μg的剂量方案的模拟血清药代动力学分布。图14F描述了每7天给药150μg的剂量方案的模拟血清药代动力学分布。图14G描述了每7天给药200μg的剂量方案的模拟血清药代动力学分布。图15描述了6个受试者/剂量组的血清2’，5’-寡聚腺苷酸合成酶(OAS)的平均百分率(％)的变化。每个剂量组接受的皮下PEG-alfacon的剂量图符号中确定。以15μg皮下Infergen干扰素alfacon-1治疗组在图符号中确定为“对照”。图16描述了以基线(预处理)值百分率表示，测量和预测的OAS血清值的百分率(％)变化，它来自使用最小应答固定在在0的Emax模型对平均血清分布的药代动力学/药效学(PK-PD)建模。专利技术特征本专利技术的特征在于单PEG化的共有干扰素(CIFN)分子由单个CIFN多肽和单个聚乙二醇(PEG)部分组成，其中聚乙二醇部分是线形、分子量约30kD并直接或间接地通过一稳定的共价键连接到CIFN多肽中的N-末端残基或CIFN多肽中的赖氨酸残基。在一些实施方案中，PEG部分既可连接到CIFN多肽中的N-末端残基的α-氨基也可连接到CIFN多肽中的赖氨酸残基的ε-氨基上。在其它实施方案中，连接包括在PEG部分与CIFN多肽中的N-末端残基的α-氨基或赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。在另外的实施方案中，连接包括在PEG部分的丙酰基与CIFN多肽中的N-末端残基的α-氨基或赖氨酸残基的ε-氨基之间的酰胺键。在额外的实施方案中，酰胺键是由PEG部分的α-甲氧基，ω-丙酸活化酯与CIFN多肽中的N-末端残基的α-氨基或赖氨酸残基的ε-氨基缩合形成，从而在PEG部分和CIFN多肽之间形成水解稳定的连接。在一些实施方案中，PEG部分连接到CIFN多肽中的N-末端残基。在其它实施方案中，PEG部分连接本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含单个ＣＩＦＮ多肽和单个聚乙二醇（ＰＥＧ）部分的单ＰＥＧ化的共有干扰素（ＣＩＦＮ）分子，其中，所述ＰＥＧ部分是线形的、分子量约３０ｋＤ并直接或间接地通过共价键与ＣＩＦＮ多肽中的赖氨酸残基相连。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：P范瓦拉西拉，MJ罗伯特，G维索，SA查尔斯，
申请(专利权)人：印特缪恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。