一种抗肺癌药物组合物及其应用、药盒和包装件制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，涉及一种抗肺癌用药物组合物及应用、药盒和包装件。所述药物组合物、药盒及包装件含有作为联合制剂供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的阿米洛利和治疗有效量的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂EGFR‑TKI，包括但不仅限于厄洛替尼、吉非替尼；其中，所述阿米洛利与EGFR‑TKI的摩尔比为500:1～1:50。本发明专利技术所述的药物组合物、药盒及包装件用于治疗肿瘤时，能获得优于EGFR‑TKI单独使用的药效，并且对由于K‑ras突变而导致EGFR‑TKI耐药的肿瘤也有疗效。

Anti lung cancer medicine composition and its application, medical kit and package

The invention belongs to the technical field of biological medicine, and relates to a medicinal composition for resisting lung cancer, an application, a medicine box and a package. The pharmaceutical compositions, kits and packages containing as a combined preparation for amiloride and a therapeutically effective amount of at the same time, separate or sequential use of a therapeutically effective amount of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor EGFR TKI, including but not limited to erlotinib and gefitinib; among them, the molar ratio of amiloride and EGFR TKI is 500:1 ~ 1:50. The pharmaceutical compositions, kits and packages for tumor treatment, efficacy can obtain better than EGFR TKI used alone, and because of the K ras mutation caused EGFR TKI resistant tumors also has curative effect.

【技术实现步骤摘要】
一种抗肺癌药物组合物及其应用、药盒和包装件
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种抗肺癌用药物组合物及其应用、药盒和包装件。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康的重要疾病之一，其中肺癌已经取代肝癌成为我国发病率最高的恶性肿瘤；据统计，仅2008年就有52.2万人被确诊为肺癌，其中超过85%的患者为难治疗的非小细胞肺癌（Non-small-celllungcarcinoma,NSCLC）。相对于小细胞肺癌，所述NSCLC对化疗不敏感，因此如何提高NSCLC术后化疗的效果成为延长患者生存期的关键,也是我国医药研究工作者的重要任务。当前已知，表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR)信号通路在NSCLC中高度活化，活化的EGFR可激活下游Ras/raf、PI3K/AKT和STAT3/5等信号通路，作用于肿瘤细胞的存活、增殖、凋亡、迁移等过程。目前，针对上述EGFR靶点开发的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI），具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，尤其对女性、不吸烟者、腺癌患者和亚洲人群益处明显，临床上已用于肺癌临床治疗的EGFRTKI有厄洛替尼(erlotinib,商品名易瑞沙)、吉非替尼（gefitinib，商品名特罗凯）和埃克替尼。所述K-RAS基因突变广泛存在恶性肿瘤中，21～43%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在K-RAS的基因突变，K-RAS突变主要为G12，G13和Q61位点的点突变，发生在K-RAS的GAPs(GTPase-activatingproteins)区域，使GTPase丧失水解GTP能力，导致K-RAS不依赖胞外信号的作用下持续结合GTP而呈过度激活状态，持续性激活c-Raf/MEK/ERK（而不是B-RAF）和PI3K/AKT/mTOR信号通路，导致细胞恶性转化和促进肿瘤细胞的生存、增殖以及转移等。临床研究显示，K-RAS突变后，可不依赖EGFR激活而持续性活化EGFR下游信号通路，导致EGFR抑制剂的耐药或无反应。所述盐酸阿米洛利是一种临床应用很久的口服保钾利尿药，具有保钾排钠作用强、起效快、作用持续时间长、副反应轻、用量少等优点，且有降压及改善新功能的作用。盐酸阿米洛利常和氢氯噻嗪、呋塞米合用，因不经肝代谢，肝功能损害者仍可应用，其临床应用安全性较好。随着后续研究发现，所述阿米洛利也有其他靶点的抑制作用，包括调节肿瘤细胞内pH值的Na+-H+交换体1（Na+-H+exchanger1，NHE1）、介导肿瘤迁移、入侵以及转移的尿激酶型纤溶酶原激活物(theurokinase-typeplasminogenactivator,uPA)，因而具有一定的抗肿瘤作用；但其体外抗肿瘤作用的起效浓度均在几个毫摩尔的范围，为体内很难达到的浓度，因此，阿米洛利是否具有体内抗肿瘤的应用前景以及深入的机制阐述仍有待进一步研究。迄今为止，尚未见有关联合盐酸阿米洛利与EGFRTKI的药物组合应用于抗肺癌治疗的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供阿米洛利及其衍生物的新的药用用途，同时为以表皮生长因子酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药提供一种增强疗效的新药物组合物以及应用；具体涉及一种抗肺癌用药物组合物及其应用、药盒和包装件。本专利技术的抗肺癌用药物组合物，含有作为联合制剂供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的阿米洛利和表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）；该组合物含有的阿米洛利和EGFR-TKI，两者的摩尔比为500:1～1:50；所述的阿米洛利可以碱基形式或者盐的形式存在，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐等；上述药物组合中，以阿米洛利为母核的衍生物，包括但不限于二甲基氨氯吡咪(dimethylamiloride,DMA)、5-N-乙基-N-异丙基阿米洛利(5-ethylisopropylamiloride,EIPA)、甲基异丁基阿米洛利(methylisobutylamiloride,MIBA)和5-N,N-环己烷阿米洛利(5-N,N-hexamethyleneamiloride,HMA)等；所述的药物组合物中以抑制表皮生长因子酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药，包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼。本专利技术中，所述阿米洛利和EGFR-TKI的组合可用于制备抗肺癌药物；所述药物组合中含有阿米洛利和EGFR-TKI，两者的摩尔比为500:1～1:50；其中，阿米洛利可以碱基形式或者盐的形式存在，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐等；该阿米洛利和EGFR-TKI的药物组合中，以阿米洛利为母核的衍生物，包括但不限于二甲基氨氯吡咪(dimethylamiloride,DMA)、5-N-乙基-N-异丙基阿米洛利(5-ethylisopropylamiloride,EIPA)、甲基异丁基阿米洛利(methylisobutylamiloride,MIBA)和5-N,N-环己烷阿米洛利(5-N,N-hexamethyleneamiloride,HMA)等；所述的阿米洛利和EGFR-TKI药物组合中以抑制表皮生长因子酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药，包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼。本专利技术还提供了一种抗肺癌用药盒，包括含有盐酸阿米洛利的第一药盒单元和含有EGFR-TKI的第二药盒单元；所述的药盒中，含有盐酸阿米洛利的第一药盒单元包括临床有效剂量的盐酸阿米洛利，含有EGFR-TKI的第二药盒包括临床有效剂量的EGFR-TKI；该盐酸阿米洛利和EGFR-TKI的组合中，以抑制表皮生长因子酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药，包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼；本专利技术同时提供了一种包装抗肺癌药物用的包装件，包括包装空间彼此独立的含有阿米洛利的第一包装单元和含有EGFR-TKI的第二包装单元；所述的包装件中，含有盐酸阿米洛利的第一包装单元包括临床有效剂量的盐酸阿米洛利，含有EGFR-TKI的第二包装单元包括临床有效剂量的EGFR-TKI；该阿米洛利和EGFR-TKI的组合中，以抑制表皮生长因子酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药，包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼。本专利技术中，所述的药盒或包装件中，还包括说明书；所述说明书中规定，所述含有临床有效剂量盐酸阿米洛利的单元和所述含有临床有效剂量的EGFR-TKI的单元，作为联合应用于抗肺癌治疗的制剂。本专利技术进行了盐酸阿米洛利增敏盐酸厄洛替尼(Erlotinib，a)、吉非替尼(Gefitinib，b)对Calu-6细胞的短期生长抑制试验，盐酸阿米洛利增敏盐酸厄洛替尼、吉非替尼的长期生长抑制试验，并采用WesternBlot法检测盐酸阿米洛利联用盐酸厄洛替尼、吉非替尼对EGFR磷酸化及其下游p-STAT3、p-AKt、p-Erk的影响，实验结果表明，盐酸阿米洛利在无明显细胞毒作用的浓度下，能显著增加EGFRTKI厄洛替尼和吉非替尼的抗肿瘤作用；本专利技术的实验中，将盐酸阿米洛利与厄洛替尼或吉非替尼的组合物用于K-ras突变的人非小细胞肺癌calu-6细胞，结果显示，与单独使用厄洛替尼或吉非替尼相比，抑制肿瘤细胞短期生长以及长期生长的作用效果更明显；实验结果还显示，所述的药物组合物与单用厄洛替尼或吉非替尼达到相同抗肿瘤效果时，明显降低了厄洛替尼或吉非替尼的使用量，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肺癌药物组合物，其特征在于，含有作为联合制剂供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的阿米洛利和厄罗替尼或吉非替尼；两者的摩尔比为500:1～1:50。

【技术特征摘要】
2013.01.22 CN 20131002359811.一种抗肺癌药物组合物，其特征在于，含有作为联合制剂供同时、分开或顺序使用的治疗有效量的阿米洛利和厄罗替尼或吉非替尼；两者的摩尔比为500:1～1:50。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阿米洛利以碱基形式或者盐的形式存在，选自盐酸盐或硫酸盐。3.阿米洛利和厄罗替尼或吉非替尼的组合在制备抗肺癌药物中的用途。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述阿米洛利和厄罗替尼或吉非替尼的组合中，两者的摩尔比为500:1～1:50。5.一种抗肺癌用药盒，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑媛婷，蔡卫民，李涛，邵腾飞，周宁，杨慧莹，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31