索拉非尼对甲苯磺酸盐溶剂化物多晶型物及其制法和用途制造技术

本发明专利技术涉及索拉非尼对甲苯磺酸盐溶剂化物多晶型物及其制法和用途。具体地，本发明专利技术公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐NMP溶剂化物多晶型物(NMP‑1，NMP‑2和NMP‑3)及其制备方法。通过本发明专利技术所述制备方法制得的索拉非尼对甲苯磺酸盐N‑甲基吡咯烷酮溶剂化物晶型，具有热稳定性好，储存稳定等优点。

Sola Fini toluene sulfonate solvent polymorphs, process for their preparation and use thereof

The present invention relates to sorafenib tosylate solvate polymorphs and its preparation method and application. Specifically, the invention discloses Sola Fini 4-toluenesulfonate NMP solvated polymorphs (NMP 1, NMP 2 and NMP 3) and preparation method thereof. Through the preparation method of the invention is prepared by sorafenib tosylate N methyl pyrrolidone solvate crystal, has good thermal stability, storage stability and other advantages.

【技术实现步骤摘要】
索拉非尼对甲苯磺酸盐溶剂化物多晶型物及其制法和用途
本专利技术属于药物化学
具体地，本专利技术涉及索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途。
技术介绍
索拉非尼对甲苯磺酸盐(Sorafenibtosylate)，商品名Nexavar，是由拜耳药业开发的多靶点新药，2005年12月经美国食品药品局(FDA)批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。索拉非尼对甲苯磺酸盐的化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺对-甲苯磺酸盐，其结构式为：WO2006034797公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐晶型Ⅰ、晶型II和晶型III，以及甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物，同时也公开了这些多晶型物的制备方法。其中，晶型Ⅰ室温下是热力学最稳定的，甚至通过悬浮液处理后仍可以稳定储藏。但晶型Ⅰ的水溶性很差，做成片剂后溶出速度较慢，不利于药物吸收。晶型II相对晶型I，溶解度、流动性好。但其制备工艺条件中需要-30℃左右的低温，需要深冷设备；且此工艺重复性差，操作条件稍有误差，将会得到乙醇溶剂化物而不是晶型II。晶型III的制备需要以甲醇溶剂化物为原料，将其进行脱溶剂处理制备而得，而甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物的晶型稳定性均较差。因此，本领域仍然需要开发纯度高、稳定性好、制备方法简单的索拉非尼对甲苯磺酸盐多晶型物。
技术实现思路
为克服现有技术存在的上述缺陷，本专利技术提供了三种索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物。本专利技术提供了一种索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物。在另一优选例中，所述的多晶型物的纯度≥90％，优选地≥95％。在本专利技术第一方面中，所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物为多晶型物NMP-1，其粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.25±0.1°、6.71±0.1°、8.43±0.1°、11.64±0.1°、12.58±0.1°、13.12±0.1°、13.42±0.1°、13.69±0.1°、15.85±0.1°、16.28±0.1°、17.15±0.1°、17.78±0.1°、18.08±0.1°、22.52±0.1°、24.25±0.1°、26.21±0.1°。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-1的粉末衍射图谱具体特征如表1所示的2θ值：表12θ(°)2θ(°)2θ(°)5.25±0.116.28±0.121.61±0.16.71±0.117.15±0.121.90±0.18.43±0.117.56±0.122.52±0.110.54±0.117.78±0.123.17±0.111.64±0.118.08±0.123.74±0.112.58±0.118.37±0.124.25±0.113.12±0.119.08±0.125.61±0.113.42±0.119.38±0.126.21±0.113.69±0.120.09±0.127.63±0.114.58±0.120.47±0.128.46±0.115.85±0.120.70±0.128.87±0.1在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-1的粉末衍射图谱(XRD图谱)基本如图1所示。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-1的差示扫描量热法分析图谱在114.8±2℃、237.7±2℃处有特征峰。具体地，在114.8±2℃有失溶剂吸热峰，在237.7±2℃有融化吸热峰。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-1的差示扫描量热法分析图谱(DSC图谱)基本如图2所示。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-1的热重分析图谱在107.4-116.9℃失重10.3±2%。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-1的热重分析图谱(TGA图谱)基本如图3所示。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-1按如下方法制得，所述方法包括步骤：(1)在20-50℃下，将索拉非尼对甲苯磺酸盐原料溶解于N-甲基吡咯烷酮中，从而形成含索拉非尼对甲苯磺酸盐的N-甲基吡咯烷酮溶液；(2)保持步骤(1)的温度，添加抗溶剂至步骤(1)得到的溶液中，析出晶体；(3)分离析出的晶体，从而得到所述的多晶型物NMP-1；其中，所述的抗溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、正庚烷、正己烷或石油醚。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-1的纯度≥90％，优选地≥95％。在另一优选例中，步骤(2)中，所述的添加抗溶剂是按步骤(1)得到的溶液体积为100～300毫升计算，以1～3ml/min的速度添加抗溶剂。在本专利技术第二方面中，所述的索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物为多晶型物NMP-3，其粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.04±0.1°、8.17±0.1°、9.45±0.1°、9.77±0.1°、10.03±0.1°、12.08±0.1°、13.28±0.1°、13.67±0.1°、14.74±0.1°、16.44±0.1°、18.43±0.1°、20.19±0.1°、20.40±0.1°、21.27±0.1°、21.79±0.1°、22.44±0.1°或25.24±0.1°。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-3的粉末衍射图谱具体特征如表2所示的2θ值：表22θ(°)2θ(°)2θ(°)3.85±0.115.18±0.121.67±0.15.98±0.115.83±0.122.08±0.16.79±0.116.64±0.122.50±0.17.72±0.117.54±0.123.11±0.19.49±0.117.74±0.123.72±0.110.19±0.118.57±0.124.92±0.112.02±0.118.92±0.125.52±0.112.99±0.119.38±0.125.97±0.113.75±0.120.39±0.128.79±0.114.84±0.121.33±0.130.13±0.1在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-3的粉末衍射图谱(XRD图谱)基本如图4所示。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-3的差示扫描量热法分析图谱在106.9±2℃处有特征峰。具体地，在106.9±2℃有失溶剂吸热峰。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-3的DSC图谱基本如图5所示。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-3的热重分析图谱在102.3-118.1℃失重16.2±2%。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-3的TGA图谱基本如图6所示。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-3按如下方法制得，所述方法包括步骤：(1)在10-30℃下，将索拉非尼对甲苯磺酸盐原料悬浮于N-甲基吡咯烷酮中，从而形成含索拉非尼对甲苯磺酸盐的N-甲基吡咯烷酮悬浮液；(2)保持步骤(1)的温度，在搅拌下，添加抗溶剂至步骤(1)得到的悬浮液；然后保温搅拌1～20小时，析出晶体；(3)分离析出的晶体，从而得到所述的多晶型物NMP-3；其中，所述的抗溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、正庚烷、正己烷或石油醚。在另一优选例中，所述的多晶型物NMP-3的纯度≥90％，优选地≥95％。在本专利技术第本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种索拉非尼对甲苯磺酸盐N‑甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物为多晶型物NMP‑1，其粉末衍射图谱包括下组全部的2θ值：5.25±0.1°、6.71±0.1°、8.43±0.1°、11.64±0.1°、12.58±0.1°、13.12±0.1°、13.42±0.1°、13.69±0.1°、15.85±0.1°、16.28±0.1°、17.15±0.1°、17.78±0.1°、18.08±0.1°、22.52±0.1°、24.25±0.1°、26.21±0.1°。

【技术特征摘要】
1.一种索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物为多晶型物NMP-1，其粉末衍射图谱包括下组全部的2θ值：5.25±0.1°、6.71±0.1°、8.43±0.1°、11.64±0.1°、12.58±0.1°、13.12±0.1°、13.42±0.1°、13.69±0.1°、15.85±0.1°、16.28±0.1°、17.15±0.1°、17.78±0.1°、18.08±0.1°、22.52±0.1°、24.25±0.1°、26.21±0.1°。2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物NMP-1的粉末衍射图谱如图1所示。3.如权利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物NMP-1的差示扫描量热法分析图谱在114.8±2℃、237.7±2℃处有特征峰。4.如权利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型...

【专利技术属性】
技术研发人员：安晓霞，申淑匣，王伟，
申请(专利权)人：上海创诺制药有限公司，大丰创诺制药股份有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31