本发明专利技术提供了特异性结合ＤＲ５受体的抗体。抗ＤＲ５抗体可选择地含有用噬菌体展示技术鉴定的ＣＤＲ序列。ＤＲ５抗体可用于例如期望调节Ａｐｏ－２Ｌ和／或Ａｐｏ－２Ｌ受体的生物学活性的方法中，包括癌症和免疫相关疾患。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及结合DR5受体的抗体。这类抗体可用于例如期望调节Apo-2L和/或Apo-2L受体的生物学活性的方法中。
技术介绍
多种分子已经鉴定为细胞因子中的肿瘤坏死因子(“TNF”)家族的成员，诸如肿瘤坏死因子-α(“TNF-α”)、肿瘤坏死因子-β(“TNF-β”或“淋巴毒素-α”)、淋巴毒素-β(“LT-β”)、CD30配体、CD27配体、CD40配体、OX-40配体、4-1BB配体、Apo-1配体(也称作Fas配体或CD95配体)、Apo-2配体(也称作Apo2L或TRAIL)、Apo-3配体(也称作TWEAK)、APRIL、OPG配体(也称作RANK配体、ODF或TRANCE)和TALL-1(也称作BlyS、BAFF或THANK)(参见例如Gruss和Dower，Blood，853378-3404(1995)；Schmid等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，831881(1986)；Dealtry等人，Eur.J.Immunol.，17689(1987)；Pitti等人，J.Biol.Chem.，27112687-12690(1996)；Wiley等人，Immunity，3673-682(1995)；Browning等人，Cell，72847-856(1993)；Armitage等人，Nature，35780-82(1992)；1997年1月16日公开的WO 97/01633；1997年7月17日公开的WO 97/25428；Marsters等人，Curr.Biol.，8525-528(1998)；Chicheportiche等人，Biol.Chem.，27232401-32410(1997)；Hahne等人，J.Exp.Med.，1881185-1190(1998)；1998年7月2日公开的WO 98/28426；1998年10月22日公开的WO 98/46751；1998年5月7日公开的WO 98/18921；Moore等人，Science，285260-263(1999)；Shu等人，J.Leukocyte Biol.，65680(1999)；Schneider等人，J.Exp.Med.，1891747-1756(1999)；Mukhopadhyay等人，J.Biol.Chem.，27415978-15981(1999))。在这些分子中，TNF-α、TNF-β、CD30配体、4-1BB配体、Apo-1配体、Apo-2配体(Apo2L/TRAIL)和Apo-3配体(TWEAK)已有报道与凋亡性细胞死亡有关。数年前，Apo2L/TRAIL被鉴定为细胞因子中的TNF家族的成员(参见例如Wiley等人，Immunity，3673-682(1995)；Piti等人，J.Biol.Chem.，27112687-12690(1996))。全长的人Apo2L/TRAIL多肽是281个氨基酸的II型跨膜蛋白。一些细胞能够通过酶促切割多肽的胞外区来生成天然的可溶形式的多肽(Mariani等人，J.Cell.Biol.，137221-229(1997))。对可溶形式的Apo2L/TRAIL的晶体学研究揭示了与TNF和其它相关蛋白质的结构相类似的同三聚体结构(Hymowitz等人，Molec.Cell，4563-571(1999)；Hymowitz等人，Biochemistry，39633-644(2000))。但是，与其它TNF家族成员不同的是，发现Apo2L/TRAIL具有独特的结构特征，其三个半胱氨酸残基(同三聚体中各个亚基的第230位)一起与锌原子配位，且锌原子结合对于三聚体稳定性和生物学活性来说是重要的(Hymowitz等人，同上文；Bodmer等人，J.Biol.Chem.，27520632-20637(2000))。文献中已有报道，Apo2L/TRAIL可能在免疫系统的调节中，包括自体免疫疾病诸如类风湿性关节炎，及在HIV的治疗中起作用(参见例如Thomas等人，J.Immunol.，1612195-2200(1998)；Johnsen等人，Cytokine，11664-672(1999)；Griffith等人，J.Exp.Med.，1891343-1353(1999)；Song等人，J.Exp.Med.，1911095-1103(2000)；Jeremias等人，Eur.J.Immunol.，28143-152(1998)；Katsikis等人，J.Exp.Med.，1861365-1372(1997)；Miura等人，J.Exp.Med.，193651-660(2001))。还有报道，可溶形式的Apo2L/TRAIL在体外诱导多种癌细胞凋亡，包括结肠、肺、乳房、前列腺、膀胱、肾、卵巢和脑的肿瘤，以及黑素瘤、白血病和多发性骨髓瘤(参见例如Wiley等人，同上文；Pitti等人，同上文；Rieger等人，FEBS Letters，427124-128(1998)；Ashkenazi等人，J.Clin.Invest.，104155-162(1999)；Walczak等人，Nature Med.，5157-163(1999)；Keane等人，Cancer Research，59734-741(1999)；Mizutani等人，Clin.CancerRes.，52605-2612(1999)；Gazitt，Leukemia，131817-1824(1999)；Yu等人，Cancer Res.，602384-2389(2000)；Chinnaiyan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，971754-1759(2000))。鼠肿瘤模型的体内研究还表明，单独使用Apo2L/TRAIL或者与化疗或放疗结合能够发挥实质性的抗肿瘤作用(参见例如Ashkenazi等人，同上文；Walzcak等人，同上文；Gliniak等人，Cancer Res.，596153-6158(1999)；Chinnaiyan等人，同上文；Roth等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，2651999(1999))。与许多类型的癌细胞相反，大多数正常的人细胞类型表现出对某些重组形式Apo2L/TRAIL诱导凋亡具有抵抗性(Ashkenazi等人，同上文；Walzcak等人，同上文)。Jo等人已经报道，多聚组氨酸标记的可溶形式的Apo2L/TRAIL在体外诱导分离的正常人肝细胞凋亡，非人源的则不然(Jo等人，Nature Med.，6564-567(2000)；还可参见Nagata，Nature Med.，6502-503(2000))。认为，某些重组Apo2L/TRAIL制备物对患病细胞与正常细胞相比在生物化学特性和生物学活性方面可能是不同的，这取决于例如标签分子(tag molecule)的存在与否、锌含量和三聚体的百分比含量(参见Lawrence等人，Nature Med.，Letter to the Editor，7383-385(2001)；Qin等人，Nature，Med.，Letter tothe Editor，7385-386(2001))。认为，由这类TNF家族细胞因本文档来自技高网...
【技术保护点】
分离的抗ＤＲ５抗体，包含图６、７或８所列一种或多种氨基酸序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：李冰，萨奇德夫S西杜，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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