动脉粥样硬化的治疗制造技术

本发明专利技术涉及包含下列氨基酸序列的化合物在制备用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病和动脉粥样硬化后遗症的药物中的用途：Ｘ↓［１］Ｘ↓［２］Ｘ↓［３］Ｘ↓［４］Ｘ↓［５］Ｘ↓［６］Ｘ↓［７］Ｘ↓［８］，其中Ｘ↓［１］是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［２］是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［３］是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［４］是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［５］是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［６］不存在，或者是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［７］不存在，或者是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［８］不存在，或者是除Ｃ以外的氨基酸，并且其中Ｘ↓［１］Ｘ↓［２］Ｘ↓［３］Ｘ↓［４］Ｘ↓［５］Ｘ↓［６］Ｘ↓［７］Ｘ↓［８］不是或者不包括胆固醇酯转运蛋白（ＣＥＴＰ）的５－ｍｅｒ，６－ｍｅｒ，７－ｍｅｒ或８－ｍｅｒ多肽片段或者ＣＥＴＰ表位，其中所述化合物与抗体有结合能力，所述抗体对天然ＣＥＴＰ糖蛋白是特异性的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病以及动脉粥样硬化后遗症。动脉粥样硬化后遗症，如外周动脉闭塞性疾病、冠心病和脑卒中发作(apoplectic cerebral insultus)，仍旧是美国、欧洲和亚洲大部分地区的主要死亡原因之一。按照Virchow的观点，动脉壁上的脂质沉积物是由于血液中的脂质引起的变化，他认为这种变化是由脂质的转换以及与酸性粘多糖形成络和物而引起的。通过这种对动脉的损伤，他解释了在动脉内膜和中层中脂质的累积和动脉粥样硬化损害的发展。目前普遍承认的知识状态是Ross在1973年发展、并在1986和1993年加以改造的”对损伤的响应”假说。Ross认为动脉粥样硬化症的发展是动脉血管壁的慢性进行性炎症，这种炎症以生长因子、细胞因子和细胞相互作用之间的复杂协同作用为特征。进一步讲，该假说也代表了Virchow的脂质假说和Rokitanskys的结痂作用(incrustation)理论的整合。根据“对损伤的响应”假说，内皮”损伤”构成了疾病的初始事件，导致内皮功能紊乱，这种紊乱激发了细胞相互作用级联，并最终达到动脉粥样硬化损害的形成。作为促进这种“损伤”的危险因素，人们提到外源性和内源性影响，这些影响在统计学上与动脉粥样硬化显著相关。这些内皮损伤因素中最重要的那些包括例如LDL的增高和修饰、Lp(a)、高动脉压、糖尿病，高同型半胱氨酸血症。因为内皮并不构成刚性屏障、而是更倾向于极其动态的屏障，除了脂蛋白通透性增加之外，在内皮功能紊乱过程中发生了多种分子改变，这些分子变化对单核细胞、T-淋巴细胞和内皮细胞的协同作用具有决定性影响。通过对E、L和P选择蛋白、整联蛋白、ICMA-1、VCAM-1和血小板内皮细胞粘附分子-1类型的内皮粘附分子的表达，单核细胞和T-淋巴细胞的粘附在腔侧发生。随后白细胞穿过内皮迁移是由MCP-1、白细胞介素-8、PDGF、M-CSF和骨桥蛋白来介导的。通过所谓的清道夫受体，停留在内膜上的巨噬细胞和单核细胞能够摄取穿透过来的LDL颗粒，并把它们作为胆固醇酯的液泡沉积在细胞质中。以这种方式形成的泡沫细胞主要在血管内膜区域成群累积，并形成在童年时代就已经发生的”脂肪条纹”损害。LDL是低密度脂蛋白，是通过脂肪分解酶的分解代谢作用由甘油三酸脂中富含的VLDL颗粒生成的。除了它们对内皮细胞和中层平滑肌细胞的损伤特性之外，LDL进一步对单核细胞有趋化作用，并可以通过基因扩增增加内皮细胞MCSF和MCP-1的表达。与LDL相反，HDL能够在脱脂载脂蛋白E的介导下摄取来自负载的巨噬细胞的胆固醇酯，形成所谓的HDLc复合物。通过SR-B1受体的相互作用，这些负载胆固醇酯的颗粒能够与肝细胞或肾上腺皮质细胞结合，并传递胆固醇，以分别生产胆汁酸和类固醇。该机理被称为胆固醇逆转运，解释了HDL的保护作用。活化的巨噬细胞能够经由HLA-DR呈递抗原，因而可以激活CD4和CD8淋巴细胞，所述CD4和CD8淋巴细胞继而被刺激以分泌细胞因子，诸如IFN-γ和TNF-α，并进一步增加炎症反应。在疾病的进一步发展中，中层平滑肌细胞开始生长进入已经被炎症所改变的内膜区域。通过这种方式，在此阶段形成中间损害。由中间损害开始，进行性的和复杂的损害会随着时间而发展，在形态上以坏死的核、细胞碎屑、和腔侧富含胶原蛋白的纤维蛋白帽为特征。如果细胞数和类脂部分持续增加，会发生内皮撕裂，具有血栓形成性质的表面会暴露出来。由于血小板在这些裂缝处的粘附和活化，包含细胞因子、生长因子和凝血酶的颗粒将被释放出来。巨噬细胞的蛋白水解酶负责使纤维蛋白帽变薄，其最终导致斑块破裂，伴随连续血栓形成以及血管狭窄，以及末梢血管的急性局部缺血。多种多样的危险因素会导致动脉粥样硬化损害的形成。高脂蛋白血症、高动脉压和尼古丁的滥用在这方面尤为重要。一种与总胆固醇和LDL胆固醇过度增加有关的疾病是家族性高胆固醇血症。它属于最常见的单基因遗传性代谢疾病。中等程度的杂合形式以1∶500的频率发生，纯合形式以1∶1,000,000的频率出现，很明显罕见得多。家族性高胆固醇血症的起因是染色体19短臂上的LDL受体基因的突变。这些突变可以是缺失、插入或者点突变。家族性高胆固醇血症中的脂蛋白的典型发现是在大多数正常的甘油三酸酯和VLDL浓度下总胆固醇和LDL胆固醇的增加。HDL通常被降低。根据Fredrikson的观点，从表型上有IIAa型高脂蛋白血症。在杂合形式中，总胆固醇增加2到3倍，在纯合形式中比正常水平增加5到6倍。临床上，家族性高胆固醇血症表现为早期冠状动脉硬化。通常，在杂合男性中，冠心病的最初症状在30到40岁之间出现，妇女平均要晚十年。50％的受累男性在50岁之前死于冠状动脉硬化。除了大大增加的LDL水平之外，HDL浓度的降低也是动脉粥样硬化快速发展的原因。动脉粥样硬化改变也可能在心外血管上出现，如主动脉、颈动脉和外周动脉。就疾病的纯合形式而言，冠状动脉硬化早在童年时代就已经发生。最初的心肌梗塞常常在10岁前发生，大多数情况下患者在20岁以前死亡。黄色瘤的发展是血清胆固醇水平和疾病持续时间的函数。大约75％的20岁以上的受累杂合个体显示出腱黄色瘤。几乎100％的纯合个体有皮肤和腱黄色瘤。脂质沉积也可能会发生在眼睑上和角膜里(黄斑瘤，角膜类脂环)。然而这些并不是高胆固醇血症的特异性标志，因为它们在正常的胆固醇水平下也被发现。进而言之，对于家族性高胆固醇血症，常常发生急性关节炎和腱鞘炎。单个脂蛋白在大小和密度上有所不同，因为它们包含不同的大部分的脂质和蛋白，即所谓脱辅基蛋白(apoprotein)。密度随着蛋白的增加和脂质份额的降低而增加。由于它们的不同密度，它们可以用超速离心法被分为不同的级分。这是脂蛋白分类为它们的主要类别的基础乳糜微粒，极低密度脂蛋白(VLDL)，中间密度脂蛋白(IDL)，低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)，脂蛋白(a)(Lp(a))。在具有高致动脉粥样硬化可能性的脂蛋白中，主要是LDL、Lp(a)和VLDL。LDL的密度大约为d＝1.006-1.063g/ml。核心由酯化的胆固醇分子形成。这一高度疏水核心由磷脂、非酯化胆固醇和一个单个Apo B100分子的包被所包围。此外，脱辅基蛋白E在LDL颗粒的表面被发现。LDL的功能在于把胆固醇运输到外周组织，在那里，由脱辅基蛋白B-100所介导，胆固醇通过LDL受体摄入细胞。在综合的流行病学研究中，诸如Framingham研究、多风险因素干扰试验、和Whitehall研究中，血清胆固醇水平和冠心病的发生之间的正相关得到证实。高于160mg/dl的LDL胆固醇水平构成高心血管风险。在评估心血管疾病的风险分布情况时，除了LDL胆固醇水平，保护血管的HDL胆固醇水平也起主要作用。水平低于35mg/dl与风险增加有关。VLDL是具有低密度(d＝0.94-1.006g/ml)和高甘油三酸酯份额的脂蛋白。基本上，VLDL包括脱辅基蛋白C，和小部分的脱辅基蛋白B-100和E。不同于乳糜微粒，VLDL不包括食物脂质，但是在肝脏里由内源形成的甘油三酸酯合成，并分泌到循环中。和乳糜微粒一样，甘油三酸酯由被脱辅基蛋白C-II活化的脂蛋白脂肪酶水解，游离脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含下列氨基酸序列的化合物在制备用于预防和治疗动脉粥样硬化、动脉粥样硬化风险性疾病和动脉粥样硬化后遗症的药物中的用途：Ｘ↓［１］Ｘ↓［２］Ｘ↓［３］Ｘ↓［４］Ｘ↓［５］Ｘ↓［６］Ｘ↓［７］Ｘ↓［８］，其中Ｘ↓［１］是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［２］是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［３］是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［４］是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［５］是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［６］不存在，或者是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［７］不存在，或者是除Ｃ以外的氨基酸，Ｘ↓［８］不存在，或者是除Ｃ以外的氨基酸，并且其中Ｘ↓［１］Ｘ↓［２］Ｘ↓［３］Ｘ↓［４］Ｘ↓［５］Ｘ↓［６］Ｘ↓［７］Ｘ↓［８］不是或者不包括胆固醇酯转运蛋白（ＣＥＴＰ）的５－ｍｅｒ，６－ｍｅｒ，７－ｍｅｒ或８－ｍｅｒ多肽片段或者ＣＥＴＰ表位，其中所述化合物与抗体有结合能力，所述抗体对天然ＣＥＴＰ糖蛋白是特异性的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰克梅特纳，沃尔特施米特，
申请(专利权)人：阿法里斯研发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：AT[]