丙型肝炎病毒抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的丙型肝炎病毒抑制剂，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ′、Ｂ、Ｙ和Ｘ在说明书中描述。本发明专利技术还公开了含有所述化合物的组合物，以及用所述化合物抑制ＨＣＶ的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及抗病毒化合物，更具体地讲，涉及抑制丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶的功能的化合物、包含这类化合物的组合物以及抑制NS3蛋白酶功能的方法。
技术介绍
HCV为一种主要的人病原体，全世界约1.7亿人口感染了这种病毒，为感染了1型人免疫缺陷病毒人数的5倍。这些HCV感染个体的大部分发展成严重的慢性肝疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Egl.J.Med.(2001)，345，41-52)。近年来最有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的联合药物进行治疗，在40％的患者中产生持续的疗效(Poynard，T.等，Lancet(1998)，352，1426-1432)。最近的临床结果表明作为单一治疗药物而言，聚乙二醇化(pegylated)的α-干扰素优于未改性的α-干扰素(Zeuzem，S.等，N.Engl.J.Med.(2000)，343，1666-1672)。但是，即使是采用包含聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林的联合药物的实验性治疗方案，大部分的患者还是没能获得病毒数量的持续减少。因此，这明确表明长期需要发展治疗HCV感染的有效治疗药物。HCV是一种正链RNA病毒。根据对推断出的氨基酸序列和在5′非翻译区的广泛相似性的比较，将HCV归类为黄病毒科的一个独立的属。黄病毒科的所有成员均具有包膜的病毒体，所述病毒体包含正链RNA基因组，通过翻译单一、连续、可读框来编码所有已知的病毒特异性蛋白质。在核苷酸和整个HCV基因组的编码氨基酸序列中发现大量的异种。至少已经表征出六种主要的基因型，也已经描述了50种以上的亚型。分布在全世界的各种主要的HCV基因型各不相同，HCV的遗传异质性的临床显著性仍是难以理解，尽管在基因型对病理及治疗的可能影响方面已进行了大量的研究工作。单链HCV RNA基因组的链长约9500个核苷酸并具有编码约3000个氨基酸的单大多蛋白单可读框(ORF)。在受感染的细胞中，这种多蛋白被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶在多个部位裂解，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况中，成熟非结构蛋白代(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)受到两种病毒蛋白酶作用。第一种没能很好地表征，其在NS2-NS3接合处裂解；第二种为包含在NS3的N末端区域处的丝氨酸蛋白酶(因此称为NS3蛋白酶)，其介导NS3下游所有的裂解，包括在NS3-NS4A裂解部位的顺式裂解以及在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B部位的反式裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，作为NS3蛋白酶的辅因子并可能辅助NS3的膜定位，以及作为其它病毒复制酶组分。NS3蛋白与NS4A形成的络合物似乎对于各种加工事件是必须的，增强在所有这些部位的蛋白水解效果。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷激酶和RNA解旋酶活性。NS5B为一种RNA-依赖性的RNA聚合酶，参与HCV的复制。在显示出抑制HCV复制效能的化合物中，作为选择性HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂的有美国专利第6,323,180号中公开的肽化合物。专利技术概述本专利技术提供一种式I的化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药， 其中(a)R1为C1-8烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基；(b)m为1或2；(c)n为1或2；(d)R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-7环烷基，各任选被卤素取代；(e)R3为C1-8烷基，任选被以下基团取代卤基、氰基、氨基、C1-6二烷基氨基、C6-10芳基、C7-14烷基芳基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、芳氧基、C7-14烷基芳氧基、C2-6烷基酯、C8-15烷基芳基酯；C3-12烯基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，其中所述环烷基或烷基环烷基任选被以下基团取代羟基、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基；或R3与其连接的碳原子一起形成C3-7环烷基，任选被C2-6烯基取代；(f)Y为H、被硝基取代的苯基、被硝基取代的吡啶基或任选被以下基团取代的C1-6烷基氰基、OH或C3-7环烷基；条件是若R4或R5为H，则Y为H；(g)B为H、C1-6烷基、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或R4-N(R5)-SO2-；(h)R4为(i)C1-10烷基，任选被以下基团取代苯基、羧基、C1-6烷酰基、1-3个卤素、羟基、-OC(O)C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选被C1-6烷基取代的氨基、酰氨基或(低级烷基)酰氨基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或C4-10烷基环烷基，各任选被以下基团取代羟基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、任选被C1-6烷基取代的氨基、酰氨基或(低级烷基)酰氨基；(iii)C6-10芳基或C7-16芳基烷基，各任选被以下基团取代C1-6烷基、卤素、硝基、羟基、酰氨基、(低级烷基)酰氨基或任选被C1-6烷基取代的氨基；(iv)Het；(v)双环(1.1.1)戊烷；或(vi)-C(O)OC1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基；(i)R5为H；C1-6烷基，任选被1-3个卤素取代；或C1-6烷氧基，条件是R4为C1-10烷基；(j)X为O、S、SO、SO2、OCH2、CH2O或NH；(k)R′为Het；或C6-10芳基或C7-14烷基芳基，任选被Ra取代；和(1)Ra为C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、卤基-C1-6烷基、CF3、单-或二-卤基-C1-6烷氧基、氰基、卤基、烷硫基(thioalkyl)、羟基、烷酰基、NO2、SH、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基酰胺、羧基、(C1-6)羧基酯、C1-6烷基砜、C1-6烷基磺酰胺、二(C1-6)烷基(烷氧基)胺、C6-10芳基、C7-14烷基芳基或5-7元单环杂环；条件是X-R′不为 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本专利技术还提供包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及药学上可接受的载体的组合物。具体地讲，本专利技术提供可用于抑制HCV NS3的药用组合物，所述组合物包括治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及药学上可接受的载体。本专利技术还提供治疗感染了HCV的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。另外，本专利技术提供抑制HCV NS3蛋白酶的方法，所述方法包括给予患者有效量的本专利技术化合物。通过本专利技术，现可提供包含本专利技术化合物的改进的药物，这种药物可有效治疗HCV感染的患者。具体地讲，本专利技术提供可抑制NS3蛋白酶功能(如与NS4A蛋白酶结合)的肽化合物。专利技术详细描述本文中使用的立体化学构型定义及规则主要按照McGraw-Hill的Dictionary of Chemical Terms，S-P.Parker编辑，McGraw-Hill BookCompany，New York(1984)和Stereochemistry of Organic Compounds，Eliel，E.and Wilen，S.，John Wiley&amp本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其选自：＊＊＊。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：XA王，LQ孙，SY薛，N冼，PM斯科拉，P赫瓦瓦萨姆，AC古德，Y陈，JA坎贝尔，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]