本发明专利技术提供了用作预防或治疗神经变性疾病及其类似疾病药物的化合物或其盐。本发明专利技术涉及式(I)表示的化合物或其盐，其中各个基团如说明书中所定义。
For the treatment of neurodegenerative diseases of the 1 aryl carbonyl 4 oxygen piperidine compounds
The present invention provides compounds or salts thereof for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases and the like of the disease. The present invention relates to compounds or salts thereof represented in formula (I), wherein each radical is defined as described in the instruction.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经变性疾病的1-芳基羰基-4-氧-哌啶化合物
本专利技术涉及具有胆固醇24-羟化酶(在本说明书中，有时缩写为“CH24H”)抑制活性的杂环化合物，含有其的药物组合物及其类似物。
技术介绍
阿尔茨海默氏病是一种渐进性神经变性疾病，其特征是淀粉样β蛋白(Aβ)的沉积、神经细胞中磷酸化tau的蓄积(神经原纤维缠结)和神经细胞死亡。近几年，由于老龄化，患阿尔茨海默氏病的患者数量持续增长，但仍然没有研究出一种有效的治疗方法。目前用于医疗一线治疗阿尔茨海默氏病的药物主要是乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。虽然AchE抑制剂证实在一定程度上是有效性的，但是由于其目的是补充减少的乙酰胆碱，因此AchE抑制剂仅仅是治标疗法。因此，强烈需要快速研发一种基本治疗以及预防性药物。已经清楚的是，控制胆固醇代谢的载脂蛋白E的等位基因ε4的存在是阿尔茨海默氏病的高风险因素[非专利文献1：Science,vol.261,921-923,1993]。在此发现之后，担负有控制胆固醇代谢蛋白表达的复数基因同质异像和阿尔茨海默氏病发生频率有关系，表明胆固醇代谢和阿尔茨海默氏病之间有关系[非专利文献2：Neurobiol.Aging,vol.24,421-426,2003,非专利文献3:Mol.Psychiatry,vol.8,635-638,2003]。而且，据报道Cyp46(与“胆固醇24-羟化酶(CH24H)”相同)是脑中特别表达的胆固醇氧化酶，是阿尔茨海默氏病的危险因素[非专利文献4:Neurosci.Lett.,vol.328,pages9-12,2002]。而且，据报道Cyp46(CH24H)在阿尔茨海默氏病患者的沉积淀粉样蛋白的外周中表达[非专利文献5:J.Biol.Chem.,vol.279,pages34674-34681,2004]，其代谢产物24S-羟基胆固醇(24-HC)，在阿尔茨海默氏病患者的脑脊髓流体(CSF)中增加[非专利文献6:Neurosci.Lett.,vol.324,pages83-85,2002,非专利文献7:Neurosci.Lett.,vol.397,pages83-87,2006]，并且24-HC诱导了SH-SY5Y细胞的死亡，其为人类成神经细胞系[非专利文献8:BrainRes.,vol.818,pages171-175,1999]，而且经过24-HC进入到大脑室中治疗的老鼠表现出受损的短期记忆力，一般在阿尔茨海默氏病中观察到，表明海马神经元被24-HC损坏[非专利文献9:Neuroscience,vol.164,pages398-403,2009]。这些发现表明Cyp46(CH24H)深入牵涉到阿尔茨海默氏病的病理学。因此，抑制Cyp46(CH24H)活性的化合物(即Cyp46(CH24H)抑制剂)抑制了神经细胞的死亡、Aβ增加、大脑内炎症及阿尔茨海默氏病观察到的类似症状，通过减少大脑内24-HC，有希望作为治疗或预防性药物，不仅改善症状而且也抑制其发展。而且，据报道，临床上用于阿尔茨海默氏病的AchE抑制剂在小鼠身上对Aβ诱导的记忆障碍显示出改善的效果[非专利文献10：BritishJournalofPharmacology,vol.149,pages998-1012,2006]，在Aβ过度表达的动物模型(APP转基因小鼠，APP/PS1双重转基因小鼠等)中对记忆障碍有改善效果的Cyp46(CH24H)抑制剂有希望成为治疗阿尔茨海默氏病的药物。阿尔茨海默氏病的前期(prestage)是轻微的认知损伤，患有该障碍的这些人中的约一半在将来发展为阿尔茨海默氏病。近几年，已经报道24-HC不仅在患阿尔茨海默氏病的患者中增加，而且也在患轻度认知损伤患者的CSF中增加[非专利文献7:Neurosci.Lett.,vol.397,pages83-87,2006]。这个发现表明Cyp46(CH24H)涉及到轻度认知损伤的病理学，因此Cyp46(CH24H)抑制剂有希望成为阿尔茨海默氏病新的治疗药物或阿尔茨海默氏病发展中的预防性药物。而且近几年，据报道血液中的24-HC在自身免疫脑脊髓炎模型中症状表现前增加，所述模型是多发性硬化动物模型，多发性硬化是中枢神经系统中脱髓鞘脑病中的一种[非专利文献11:J.Neurosci.Res.,vol.85,pages1499-1505,2007]。多发性硬化经常发生在约30岁的年轻人中，几乎不发生在60岁或更大的人中。也有报道称，24-HC在从21到50岁的多发性硬化患者中增加[非专利文献12:Neurosci.Lett.,vol.331,pages163-166,2002]。这些发现表明Cyp46(CH24H)牵扯到多发性硬化的病理学，因此Cyp46(CH24H)抑制剂有希望成为多发性硬化新的治疗或预防性药物。外伤性脑损伤(本说明书中也称为TBI)是对个体健康有极度伤害的症状，还没有有效的治愈方法。在下述TBI中组织损伤的修复过程中，表明伴随着神经胶质细胞的生长，进行神经细胞膜重建和大脑内活化胆固醇分布[非专利文献13:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.102,pages8333-8338,2005]。在大鼠TBI模型中，已经报道了外伤之后，Cyp46(CH24H)的改善表达[非专利文献14:J.Neurotrauma,vol.25,pages1087-1098,2008]。而且，也已经报道24-HC损伤神经细胞[非专利文献8:BrainRes.,vol.818,pages171-175,1999]，因此Cyp46(CH24H)抑制剂有希望作为TBI的治疗或预防性药物。作为24-HC在神经变性疾病中的病理学意义，已经报道了神经细胞中炎症基因表达的改善作用[非专利文献15:NeuroReport,vol.16,pages909-913,2005]。另外，伴随神经胶质细胞活化的大脑内炎症反应是神经变性疾病的病理学改变特征[非专利文献16:Glia,vol.50,pages427-434,2005]。近几年，通过大脑内炎症抑制的治疗效果可用于神经变性疾病如亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化及其类似疾病[非专利文献17:Mol.Neurodegeneration,vol.4,pages47-59,2009]。因此，通过抑制Cyp46(CH24H)以减少24-HC的大脑内炎症抑制有希望作为神经变性疾病如亨廷顿病、帕金森病、大脑梗塞、青光眼、肌萎缩侧索硬化及其类似疾病的治疗或预防性药物。青光眼是失明的主要原因，并且认为其为严重的社会问题。然而，作为该病主要症状的正常眼内压类型区域狭窄没有有效治愈。近几年，有报道与高血24-HC相关的Cyp46(CH24H)基因同质异像与青光眼开始的风险相关[非专利文献18:Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,vol.50,pages5712-5717,2009]，并且Cyp46(CH24H)抑制剂有希望成为青光眼的治疗或预防性药物。痉挛是一种发作时伴随有大脑神经细胞非正常电刺激的疾病。痉挛也是阿尔茨海默氏病的临床症状之一[非专利文献19:Epilepsia,vol.47,pages867-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)表示的化合物或其盐：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.07 JP 2011-2227411.式(I)表示的化合物或其盐：其中R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基：(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C6-14芳基：(a)卤素原子，(b)氰基，和(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，(2)5-或6-元单环芳香杂环基，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代：(a)卤素原子，(b)氰基，和(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和(3)3-到8-元单环非芳香杂环基，其任选被1至3个选自下述的取代基所取代：(a)卤素原子，(b)氰基，和(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；R2是氢原子或C1-6烷基；R3是5-或6-元含氮芳香杂环基；环A是除了R1、R2-O-和-C(＝O)-环B之外没有取代基的哌啶环；和环B是苯、噻唑、异唑、吡唑、吡啶或吡嗪(X和Y独立地为碳原子或氮原子)，环B各自除了R3和-C(＝O)-环A，任选被1至3个选自下述的取代基所取代：(1)卤素原子，(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，和(4)C1-6亚烷基二氧基。2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R3是下述表示的基团其中环C1是6-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子；和环C2是5-元含氮芳香杂环，其含有至少一个氮原子。3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环B是除了R3和-C(＝O)-环A之外，其中每个任选被1到3选自下述的取代基所取代：(1)卤素原子，(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基，和(4)C1-6亚烷基二氧基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1是任选被1至3个选自下述的取代基所取代的C1-6烷基：(1)任选被1至3个选自下述的取代基所取代的苯基：(a)卤素原子，(b)氰基，和(c)...
【专利技术属性】
技术研发人员：小池竜树，吉川真人，安藤春阳，WJ法纳比，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP
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