公开了通过下调ｅｏｔａｘｉｎ和至少一种其它的与Ｔｈ－２相关的细胞因子治疗嗜酸性粒细胞增多的方法，同样公开了多价免疫原性组合物，其在受试者中产生包含对抗ｅｏｔａｘｉｎ－１，ｅｏｔａｘｉｎ－２，ｅｏｔａｘｉｎ－３，ＩＬ－４，ＩＬ－５，ＩＬ－９和ＩＬ－１３的自身抗体的主动免疫，以及公开了使用这些组合物的治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
细胞因子是由免疫系统细胞产生并作用于免疫系统细胞的肽信使分子。它们在性质上为旁分泌或自分泌并且如果它们脱离细胞结合并通过淋巴或血浆溢出至大循环中便可以在全身起作用。因为细胞因子作为免疫系统的化学信使起关键作用并且是正常免疫功能所必需的，在某些免疫系统疾病中特定细胞因子的水平是不正常的并加强了该疾病状态。在免疫系统疾病如特应性疾病特别是哮喘中，以及在自身免疫性疾病中，趋化因子(chemokines)即一特定类细胞因子和它们的亚类白细胞介素起重要作用。组织中这些趋化因子的存在和水平诱导了生理学变化，这种变化在患有特定疾病的个体中得以放大和维持以致形成表型，这种表型可认为是疾病状态。趋化因子是引发及维持炎症的介质。用中和性抗趋化因子抗体或用趋化因子受体拮抗剂破坏趋化因子-受体相互作用可减少或抑制炎性反应。对抗趋化因子的自身抗体能够有效地中和趋化因子，并且它们对免疫系统与疾病具有信号传导与调节作用。通过调节患者针对靶标趋化因子的自身抗体水平，治疗与趋化因子的异常水平相关的疾病的原理实际上可以仿效身体自身的病因学或对疾病的调控。趋化因子在疾病中的重要调节作用已经导致了许多产品的开发，这些产品的作用模式是阻碍趋化因子结合到它们的受体上。多数这些产品，其中一些还在临床试验中，是基于人源化的单克隆抗体(“mAbs”)、非抗原性受体拮抗剂或可溶性受体分子或类似物；所有这些需要多次重复施用并且它们不能理想地用于长期治疗或预防性治疗。例如用于风湿性关节炎和炎性肠疾病的人源化抗TNFα mAbs，和用于治疗哮喘的几种人源化抗IL-4、抗IL-5、抗IL-8和抗IL-9 mAbs正在开发中。这些人源化mAbs治疗可能在用于急性疾病状态的短期治疗具有潜力，然而，它们不能理想地适用于长期的持续治疗。结果，能导致有效利用患者自身的免疫系统来产生对靶标趋化因子水平的基于多克隆自身抗体进行控制的治疗，已经被认为是一种克服当前临床试验中的产品的许多缺点的方法(见如WO00/65058和美国专利号6,093,405)。中和细胞因子处于研发的最流行的细胞因子中和方法是通过施用细胞因子受体拮抗剂、通过施用针对细胞因子或细胞因子受体的人源化单克隆抗体、或通过施用受体的截短形式，它们可以结合细胞因子并中和它。例如，美国专利号5,912,136；5,914,110；5,959,085；6,168,791 B1；和6,171,590 B1都公开了此类方法。另一报导的细胞因子的中和方法是通过使用与细胞因子基因编码序列互补的反义分子，它的目的是抑制细胞因子基因的表达。用通过主动免疫产生的自身抗体中和细胞因子现在被认为是一种有前途的治疗病理疾病的方法(Zagury等，“Toward a new generation ofvaccinesThe anti-cytokine therapeutic vaccines”，PNAS，2001年7月3日，98卷，14期，8024-8029页，Svenson等，Journal of ImmunologicalMethods 236(2000))1-8，Richard等，PNAS，2000年1月18日，97卷，2期，767-772页，Dalum等，Nature Biotechnology，17卷，1999年7月，666-669页)。用于细胞因子中和的疫苗可以通过灭活细胞因子分子并赋予它免疫原性而产生，见例如Ciapponi等，(“Induction ofinterleukin-6(IL-6)autoantibodies through vaccination with an engineeredIL-6 receptor antagonist.”Nature Biotechnology，15卷，10月1997年，997-1001页)，他们成功地阐述了在具有高的人IL-6循环水平的转基因小鼠中用抗原性的、无生物学活性的、改造过的IL-6受体拮抗剂免疫后对IL-6的中和。Ciapponi等推断对免疫或肿瘤性疾病的这样一种疫苗接种治疗较用单克隆抗体(mAbs)或受体拮抗剂治疗的优势，后者需要连续的肠胃外递送。备选地，可将细胞因子偶联至免疫原性载体上以赋予其免疫性(见如Richard等，PNAS，2000年1月18日，97卷，2期，767-772页，美国专利号6,482,403，美国专利号6,471,957，美国专利号6,455,504，美国专利号6,420,141，WO 01/43771和WO 00/64397)。已经建议将抗细胞因子疫苗方法用于通过控制牵涉到这些疾病状态中的白细胞介素水平治疗哮喘和变态反应性疾病(见WO 00/65058，WO 01/62287和美国专利号6,093,405)。特应性疾病哮喘、变态反应和变态反应性疾病哮喘正成为一种最重要的医学问题，仅美国约有1千五百万哮喘患者。哮喘患者数目在过去10年中已经增长了50％，在美国每年出现700,000受害者，大部分为小孩。虽然所有的人对进入肺部的变态反应原产生保护性免疫反应，但一些个体通过引起产生变态反应性免疫抗体即IgE的压倒性细胞反应起作用，该细胞释放物质包括细胞因子，这引起了哮喘发作。慢性哮喘，即其中哮喘综合征一个星期至少出现两次，当前用两类药物治疗(1)平息炎症的药物如皮质类固醇和(2)当发作时打开收缩的呼吸道并使呼吸流畅的抢救药物。当前上市的药物仅有助于减轻哮喘症状而不能消除或抑制引起变态反应及并发的哮喘的免疫反应。而且，当前大多数药物或是必须频繁服用丸剂，或必须频繁施用或在发作时要用吸入器。作为主要地基于类固醇的治疗，随着使用增加或长期使用，它们也可导致不良的副作用和功效降低。抑制或消除导致哮喘发作的变态反应样反应的疫苗类药物，每几个月仅施用一次，是十分理想的。T辅助细胞在免疫反应中行使关键作用通常T辅助前体(Th-p)细胞作为免疫反应的一部分分而分化成T辅助1(Th-1)或T辅助2(Th-2)效应细胞，它们每种具有重要的生物学作用。在对抗进入肺部的抗原的反应中，个体能发生保护性的Th-1反应或变态反应性Th-2反应。Th-2反应导致IgE抗体和变态反应症状的产生。变态反应性和哮喘的个体表现出对吸入的变态反应原主要呈现Th-2反应，这种反应与IgE上升的水平相关。哮喘中的呼吸道炎症表征为Th2细胞、嗜酸性粒细胞及肥大细胞渗透呼吸道壁。这些细胞中的每种细胞有助于表现为哮喘特点的生理变化，并且每种这些细胞类型产生有限的一组细胞因子并对它们做出反应。Th-p细胞分化为Th-1或Th-2细胞是通过不同的激素信号传导途径介导的，其中所述不同的激素信号传导途径主要包含不同组的白细胞介素趋化因子。Th-2途径通过包含IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13组成的细胞因子介导。这些白细胞介素由Th-2和其它免疫系统细胞产生，并且对抗体的产生以及传递信号至参与变态反应性免疫反应的其它细胞至关重要。eotaxin是Th-2信号转导级联反应中的另一类白细胞介素，它们调控嗜酸性粒细胞。eotaxin可影响IgE抗体的产生并且在变态反应性反应中起重要作用。当前在新的哮喘治疗中有相当多的研究和发展成果。这些成果包括主要用于eotaxi本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗受试者由嗜酸性粒细胞积聚产生的炎性疾病的方法，其包括在患者中产生包含针对ｅｏｔａｘｉｎ和ＩＬ－５的自身抗体的主动免疫反应。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DT德利瓦斯，P布莱克本，
申请(专利权)人：莫西亚药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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