酰胺类化合物、组合物及其应用制造技术

本公开涉及为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的取代的酰胺类化合物，它们的立体异构体、互变异构体、前药、多晶型物、溶剂化物、药学上可接受的盐，以及包含它们的药物组合物。这些化合物在治疗、防治、预防、控制或辅助治疗与脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制有关的所有医学病况方面是有用的，所述医学病况例如疼痛，包括急性和术后痛、慢性痛、癌痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛、背痛、由如以下各种来源的疾病引起的疼痛：糖尿病性神经病、涉及人类免疫缺陷病毒(HIV)的嗜神经型病毒性疾病、带状疱疹如后疱疹神经痛；多神经病、神经毒性、机械神经损伤、腕管综合症、免疫学机理如多发性硬化症；睡眠障碍、焦虑和抑郁症、炎性疾病、体重和饮食失调、帕金森氏病、瘾病、痉挛、高血压或其它疾病。本公开还涉及所述酰胺类化合物的制备方法。式(1)。

Amide compounds, compositions and uses thereof

The disclosure relates to fatty acid amide hydrolase (FAAH) substituted amide compound inhibitors, their stereoisomers, tautomers, prodrugs, polymorphs, solvates and pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions containing them. These compounds in the treatment, prevention, prevention, control or adjuvant treatment with fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibited all related medical conditions are useful, the medical conditions such as pain, including acute and chronic pain, postoperative pain, pain, pain caused by cancer chemotherapy, nerve pain, nociceptive pain, inflammatory pain, back pain, such as by various sources of pain caused by the disease: diabetic neuropathy, involving the human immunodeficiency virus (HIV) of neurotropic viral diseases, such as herpes zoster neuralgia after herpes; polyneuropathy, neurotoxicity, mechanical nerve injury, carpal tunnel syndrome, such as multiple immunological mechanism sclerosis; sleep disorders, anxiety and depression, inflammatory disease, weight and eating disorders, Parkinson's disease, addiction, spasm, hypertension or other diseases. The present disclosure also relates to a process for the preparation of the amide compound. Formula (1).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰胺类化合物、组合物及其应用
本公开涉及为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的取代的酰胺类化合物，它们的立体异构体、互变异构体、前药、多晶型物、溶剂化物、药学上可接受的盐，和包含它们的药物组合物。所提供的这些化合物、药物组合物和方法在治疗、防治、预防、控制或辅助治疗与脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制有关的所有医学病况方面是有用的。
技术介绍
内源性大麻素系统由两种G蛋白偶联受体CB1和CB2；它们的内源性配体如N-花生酰基乙醇胺(arachidonoylethanolamine)(花生四烯酸乙醇胺(Anandamide)，AEA)和2-花生酰基甘油(2-AG)；参与它们的生物合成和生物降解的酶构成(Fowler,C.J.等，Clin.Pharmacol，2006，20，549-562；Pacher，P.，等Pharmacol.Rev.，2006，58，389-462)。脂肪酸酰胺信号转导作用的强度和持续时间主要通过单独的降解酶，脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)在体内调节(Cravatt，B.F.等，Nature，1996，384，83)。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)为整合膜蛋白，其属于已知以酰胺酶为代表的分类(signatureclass)的一大类酶(Chebrou，H.等，Biochim.Biophys.Acta.，1996，1298，285-293)。FAAH敲除数据表明，FAAH的选择性抑制代表了疼痛治疗的理想靶标以及其它相关的标志，但没有由直接CB1激动引起的副反应。除了花生四烯酸乙醇胺和2-AG外，△9-四氢大麻酚(THC，大麻的精神活性成分)也激活CB1和CB2(Mechoulam，R.等，BocaRaton，FL：CRCPress)。THC和其它CB1激动剂已公认拥有有益的治疗性质。然而，这些试剂还产生副作用，包括认知损伤、运动控制，这限制了其广泛临床应用。花生四烯酸乙醇胺已显示拥有大麻素样止痛性质，并且通过刺激神经而释放。花生四烯酸乙醇胺的水平提高导致疼痛缓解，而没有运动和认知副作用。与此一致的是，提高花生四烯酸乙醇胺水平的FAAH抑制剂已证实了在疼痛(Litchman，A.H.，等J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，311，441-448)，炎症(Jayamanne等，Br.J.Pharmacol.，2006，147，281-288)、焦虑(Kathuria，S.等，Nat.Med.2003，9，76-81)和抑有(Piomelli，D.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA、2005，102，18620-18625)的动物模型中的效力。已经知晓几类脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂(Deng，H.，等，Expert.Opion.DrugDiscv.，2010，5，961-993)。基于作用机理，这些抑制剂广义上可分为共价不可逆抑制剂、共价可逆抑制剂、非共价可逆抑制剂。α-酮杂环类(ketoheterocycles)(Boger,D.L.，等Proc.Natl.Acad.Sci.USA2000，97，5044-5049；Leung，D.等，Nat.Biotechnol.2003，21，687-691)的实例属于共价可逆抑制剂。一系列N-哌啶/N-哌嗪甲酰胺类(尿素衍生物)(Ahn，K.等Biochem，2007，46，13019-13030；Ahn，K.等，Chem.Biol.，2009，16，411-420；Johnson，D.S.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19，2865-2869；Keith，J.M.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，4838-4843)、氨基甲酸酯(Timmons，A.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，2109-13；Tarzia，G.等，J.Med.Chem.，2003，46，2352-2360；Mor,M.等，J.Med.Chem.，2004，47，4998-5008)属于共价不可逆抑制剂。酮苯并吡唑类(Min，X.等，Proc.NatlAcad.Sci.USA，2011，108，7379-7384)的实例代表非共价可逆抑制剂。国际(PCT)公布号WO2009/127943公开了哌啶类尿素衍生物作为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂。国际(PCT)公布号WO2006/054652涉及哌嗪类尿素衍生物作为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂用于治疗睡眠障碍、脑血管疾病。国际(PCT)公布号WO2006/074025公开了哌嗪基和哌啶基尿素作为脂肪酸酰胺水解酶的调节剂。仍需要发现新的化合物作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂用于治疗由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)介导的疾病状态(包括疼痛、炎症)。
技术实现思路
本公开提供式(I)的化合物，它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐，包含它们的药物组合物，以及治疗由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制介导的病况和疾病的方法，其中环A选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；L不存在或为C1-4亚烷基，其中一个或多个亚甲基任选地被杂原子或基团如-O-、-S(O)p-、-N(R)-、-C(O)-或-(CRaRb)-所替代；亚烷基任选地由羟基、氨基、氨烷基、氰基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、羧基、羧烷基、烷基羧基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基取代；环B选自芳基、杂芳基或杂环基；环C为环烷基；Z选自-C(Y)NR-(CRaRb)q-或-NRC(Y)-C(RaRb)q；Y选自O、S或N(R″′)；R和R″′独立地选自氢、氰基、烷基或卤代烷基；环D选自芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤代、氰基、硝基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nC(O)R6、-(CRaRb)nSR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-(CRaRb)nNR7C(O)OR6、-(CRaRb)nNR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R6、-S(O)pR6、-SO3H、-S(O)2NR7R8、叠氮基、氧基、硫代羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基烷基、氰基烷基羰基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；其中各取代基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、-(CRaRb)nOR6、-(CRaRb)nCOOR6、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR6或-SO3H的取代基取代；R5选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、C1-6烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基是未取代的或由1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.23 IN 3308/CHE/20111.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自吡啶；环B为苯基；环C为环己基；环D选自苯基、噻唑、吡唑、噁二唑、三唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吲哚、噻唑并吡啶或吡咯并吡啶；L为-O-；Z选自甲酰胺和氨甲酰基；R1选自卤代、氰基、C1-6烷基、卤代烷基、环烷基；R2、R3和R5各自为氢；R4选自氢、卤代、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基、环烷基烷基、甲基氨基、乙基(甲基)氨基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、乙酸；m独立地选自0、1、2、3或4，所述卤代烷基选自氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基和3-溴丙基，所述环烷基烷基选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基和环己基丁基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、1,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基、(2,3,3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)和二氢化茚，所述杂环基选自二氢呋喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、二氢吡咯基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、二氢吡啶基、5-氯噻唑-2-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、3-吡啶基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、吡唑-1-基、4-氯吡唑-1-基、1,2,4-三唑-4-基、三唑-1-基、三唑-2-基、吡咯烷-1-基、1H-四唑-5-基，和所述杂环基烷基是指与亚烷基共价连接的杂环基，所述杂环基为如上定义的杂环基，所述亚烷基是指二价支化或未支化的饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述化合物组成的组：N-(5-氯噻唑-2-基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺；N-哒嗪-3-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺；N-吡嗪-2-基-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己烷甲酰胺；N-(3-吡啶基)-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己烷甲酰胺盐酸盐；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；6-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-2-甲酰胺；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡嗪-2-甲酰胺；6-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-4-甲酰胺；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；6-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；5-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-2-甲酰胺；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]哒嗪-4-甲酰胺；1-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡唑-4-甲酰胺；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-2H-三唑-4-甲酰胺；5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；6-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；6-(二甲氨基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；2-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；2-氟-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-氰基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；3-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；5-氯-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]苯甲酰胺；3,5-二甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-甲基-3-(三氟甲基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；2,6-二甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；5-异丙基-3-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-异丙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；6-环丙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-乙基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；4-甲基-5-(3-吡啶基)-N-[4-[[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑-2-甲酰胺；6-(1H-吡唑-3-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-(1H-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-(4-甲基吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；5-吡唑-1-基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-(4-氯吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-(3-甲基吡唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-(1,2,4-三唑-4-基)-N-[4-[[3-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-(三唑-1-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-(三唑-2-基)-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺6-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；6-甲氧基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；6-羟基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；5-羟基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]嘧啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；6-氨基-5-甲基-N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]吡啶-3-甲酰胺的(+)和(-)对映异构体；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲酰胺；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]亚甲基]环己基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺及其(+)和(-)对映异构体；N-[4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·卡鲁尔，D·布尼亚，K·A·穆赫塔尔，U·辛格，A·哈扎尔，S·帕蒂尔，L·塔他让，M·塔喀尔，
申请(专利权)人：阿迪维纳斯疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN