作为D‑氨基酸氧化酶抑制剂的已知化合物的用途制造技术

本发明专利技术涉及作为D‑氨基酸氧化酶抑制剂的已知化合物的用途。本发明专利技术利用虚拟筛选策略来寻找目前市场上的药物作为抗精神分裂症疗法，即药物再利用。药物再利用策略发现既有药物原本医学适应症以外的新用途。由于已知药物通常具有可接受的安全性及药物动力学特性，故发现这些药物的新的适应症将使有需要的患者更早的受益于潜在新疗法。在此研究中，利用对出售药物及其代谢物的虚拟筛选实施对用于DAAO抑制剂的出售药物作为新颖精神分裂症疗法的再利用。利用活体外DAAO酶抑制分析进一步证实经鉴别且可用的药物及化合物。

As the use of known compounds D amino acid oxidase inhibitor.

The present invention relates to the use as known compounds D amino acid oxidase inhibitor. The present invention utilizes virtual screening strategies to find drugs currently on the market as anti schizophrenia therapies, i.e., drug re-use. Drug reuse strategies revealed new uses of both drugs and other medical indications. Since the known drugs are generally acceptable in safety and pharmacokinetics, new indications for these drugs will enable patients in need to benefit from potential new therapies earlier. In this study, the use of virtual drugs for the sale of DAAO inhibitors was used as a virtual agent for the sale of drugs and their metabolites, as a reuse of novel schizophrenia therapies. Further identification of the identified and available drugs and compounds was carried out using in vivo DAAO enzyme inhibition assays.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为D-氨基酸氧化酶抑制剂的已知化合物的用途
本专利技术涉及作为D-氨基酸氧化酶抑制剂的已知化合物的用途。本专利技术涉及D-氨基酸氧化酶(DAAO)抑制剂。具体而言，本专利技术涉及选择已知化合物作为DAAO抑制剂。
技术介绍
已报导麸胺酸盐传递对N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受体的异常调控机制为精神分裂症的神经病理学之一。所述受体是由NMDA受体1(NR1)及NR2的两个结构亚单位构成的异四聚体。所述两个亚单位的细胞外结构域负责调节及配体结合功能，其中NR1结合共激动剂甘胺酸，且NR2结合神经传递质麸胺酸盐。膜信道结构域负责钙离子的进入。所述受体需要结合NR2亚单位的麸胺酸盐以活化受体，且对于离子通道的高效开放其需要结合甘胺酸的共激动剂。调节NMDA受体的甘胺酸结合位点可改良精神分裂症中的认知功能及阴性症状。发现D-氨基酸氧化酶(DAAO)参与NMDA受体的活化过程。DAAO的受质、尤其D-丝胺酸可作为共激动剂结合至NMDA受体的甘胺酸位点。此又可在开放NMDA受体的钙通道中调控所述受体。已发现D-丝胺酸可抑制大鼠海马神经元中α-胺基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体介导的电流(Gong,X.Q.等人,CanadianJournalofPhysiologyandPharmacology2007,85(5),546-55)。因此，假设DAAO与精神分裂症的发病机制相关。由于NMDA受体亦参与情感病症(Raster,M.P.等人,Pharmacologicalreports:PR2012,64(3),706-13)，故抑制DAAO可提升NMDA的功能并改良精神分裂症的症状及抑郁情感病症(Hashimoto,K.等人,EuropeanArchivesofPsychiatryandClinicalNeuroscience2013)。精神分裂症是毁灭性的精神病症，其折磨约1％的世界人口。与此病症相关的直接及间接损失使得所述病症的费用极大(AbbottA.Nature,2010；468:158-9)。临床上，精神分裂症的特征主要在于阳性症状(包括妄想及幻觉)、阴性症状(例如情感迟钝、兴致缺乏及社会隔离)及认知缺陷(例如执行功能损害、注意力损害及工作记忆损害)。关于源于抗精神病药物治疗的精神分裂症病理生理学的初始且最常见的假设是多巴胺(dopamine)假设，尤其对于阳性症状的治疗而言(Howes,O.D；Kapur,S,Bulletin,2009,35(3),549-62；Madras,B.K,JournaloftheHistoryoftheNeurosciences,2013,22(1),62-78)。与阳性症状相反，阴性症状及认知缺陷直至最近才获得相当大的关注。不幸地，可用的抗精神病药物对于改良阴性症状亦及认知缺陷相对无效。在首次发现抗精神病药物达半个多世纪之后，所述领域发现其本身不仅需要替代医药且亦需要替代靶标，尤其对于阴性及认知症状而言(AbbottA.Nature,2010；468:158-9)。作为基于神经传递质的理论的起始点，N-甲基-D-天冬胺酸盐受体(NMDAR)介导的信号传导路径的功能不足与相关的学习、社交损害、长期增强及各种类型的学习及记忆累积相关(RiedelG,PlattB,MicheauBehaviouralBrainRes.2003；140:1-47)。通过以下观察证实精神分裂症中NMDAR系统的涉及：NMDAR拮抗剂(亦即，苯环己派啶(phencyclidine，PCP)及氯胺酮(ketamine))诱导的类似于精神分裂症的阴性症状及认知功能障碍表明NMDAR可能尤其与精神分裂症的持久性差预后结果形式相关(MoghaddamB,JavittD.Neuropsychopharmacology,2012；37:4-15)。但仍不清楚麸胺酸能功能障碍对精神分裂症的病因学的效应，积聚研究亦表明麸胺酸能神经传递的失调可参与精神分裂症的病理生理学(GoffDC,CoyleJT.AmJPsychiatry,2001；158:1367-77；MoghaddamB.Neuron,2003；40:881-4；LinCH,LaneHY,TsaiGE.PharmacolBiochemBehav,2012；100:665-77)。在NMDAR模型的最简单版本中，治疗的主要目标应为恢复NMDAR本身或除NMDAR外的其他靶标处的功能(MoghaddamB,JavittD.Neuropsychopharmacology,2012；37:4-15)。因此，精神分裂症患者中麸胺酸能传递的功能不足是治疗的潜在靶标，且已认为增强NMDAR功能的药物为潜在疗法(LinCH,LaneHY,TsaiGE.PharmacolBiochemBehav,2012；100:665-77)。NMDAR是异聚复合物，其含有NR1、NR2及NR3亚单位。NMDAR亦含有麸胺酸盐识别位点(于NR2亚单位中)及甘胺酸调节位点(于NR1亚单位中)。麸胺酸盐及甘胺酸皆是NMDAR的激动剂(ClementsJD,WestbrookGL.ActivationkineticsrevealthenumberofglutamateandglycinebindingsitesontheN-methyl-d-aspartatereceptor.Neuron,1991；7:605-613)。由于对NMDAR的麸胺酸盐结合位点的直接刺激可产生兴奋毒性神经元死亡，故通过靶向NMDAR的甘胺酸位点或D-丝胺酸位点来增强NMDAR功能可能较有益。一个有前景的靶标是D-氨基酸氧化酶(DAO,DAAO)，所述酶是代谢D-丝胺酸(内源性NMDAR的共激动剂)的黄素酶。因此，其可调节NMDAR功能且可有助于精神分裂症中广泛假设的NMDAR信号传导涉及。同样，来自三种证据的积聚资料支持此可能性(LVerrall,PWJBurnet,JFBetts及PJHarrison,MolPsychiatry.2010年2月；15(2):122-137)。(1)在若干而非所有研究中，DAO显示与病症具有遗传相关性；(2)在精神分裂症中，DAO的表达及活性有所增加；及(3)在啮齿动物中，DAO的失活引起行为及生物化学效应，表明潜在治疗益处。由于认为NMDAR功能障碍参与精神分裂症的阳性、阴性及认知症状，故人们对研发对于治疗精神分裂症的阴性及认知症状有效且具选择性的DAO抑制剂极为感兴趣(SeanMSmith,JasonMUslaner及PeterHHutson,OpenMedChemJ.2010；4:3-9)。已报导NMDA受体增强剂具有以下适应症：(i)治疗精神分裂症及情感性精神分裂症的所有症状范围，包括阴性、认知、抑郁、阳性及一般精神病理学症状范围(Tsai,G.E.及P.Y.Lin,CurrPharmDes,2010.16(5):第522-37页；及Singh,S.P.及V.Singh,CNSDrugs,2011.25(10):第859-85页)；(ii)治疗抑郁(Huang,C.C.,等人,BiolPsychiatry,2013.74(10):第734-41页本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选择DAAO抑制剂的方法，其包含选择药物数据库；去除含有金属原子的化合物及分子量在100g/mol至700g/mol范围外的化合物；选择与DAAO的Leu51、Gln53、Leu215、His217、Tyr 224、Tyr228、Ile230、Arg283及Gly313中的三个以上残基相互作用的化合物候选者，及使这些所选化合物候选者经受抑制活性分析。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.30 US 61/986,4801.一种选择DAAO抑制剂的方法，其包含选择药物数据库；去除含有金属原子的化合物及分子量在100g/mol至700g/mol范围外的化合物；选择与DAAO的Leu51、Gln53、Leu215、His217、Tyr224、Tyr228、Ile230、Arg283及Gly313中的三个以上残基相互作用的化合物候选者，及使这些所选化合物候选者经受抑制活性分析。2.如权利要求1的方法，其中所述化合物候选者选自由以下组成的群：埃索美拉唑(esomeprazole)、奥氮平(olanzapine)、5-O-去甲基-奥美拉唑(5-O-desmethyl-omprazole)、(-)-反式4-(4-氟苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯氧基甲基)六氢吡啶(BRL36583A)、(-)反式4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯氧基甲基)六氢吡啶-盐酸盐(BRL36610A)、胺酚喹(amodiaquin)、度洛西汀(duloxetine)、纳布啡(nalbuphine)及N-去甲基氯氮平，或其治疗上可接受的盐、溶剂合物、前药或异构物。3.如权利要求1的方法，其中所述化合物候选者是5-O-去甲基-奥美拉唑或其治疗上可接受的盐、溶剂合物、前药或异构物。4.如权利要求1的方法，其中这些候选化合物用于治疗或预防与DAAO抑制相关的疾病。5.如权利要求4的方法，其中所述疾病是精神分裂症及情感性精神分裂症的症状范围、抑郁、妥瑞氏症候群(TouretteSyndrome)、创伤后压力病症(PTSD)、强迫行为病症(OCD)、痛觉缺失、与神经变性疾病相关的记忆及/或认知丧失或特征在于神经变性疾病...

【专利技术属性】
技术研发人员：宇凤·简·曾，刘玉丽，孙仲铭，胡海国，刘智民，赖文崧，
申请(专利权)人：宇凤·简·曾，刘玉丽，胡海国，刘智民，赖文崧，财团法人交大思源基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US