The present invention relates to selective inhibition of glucose transporter 1 (GLUT1) - (I) compounds, methods of preparing the compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and drugs, said compounds for preparing pharmaceutical compositions for treating or preventing diseases and the use in preparing the compounds using intermediate compounds.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】葡萄糖转运抑制剂本专利技术涉及选择性抑制葡萄糖转运体1(GLUT1)的化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和联用药、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及制备所述化合物使用的中间体化合物。专利技术背景在大部分的细胞中，葡萄糖是代谢的主要底物。由于葡萄糖是极性分子，所以，通过生物膜的转运需要特殊转运蛋白。通过肠顶膜和肾脏上皮细胞的葡萄糖的转运，取决于所存在的次级活性的Na+/葡萄糖共输送体SGLT-1和SGLT-2，它们使用Na+离子沿着它们的电化学梯度的共同转运所提供的能量，在细胞内部浓缩葡萄糖。葡萄糖载体(蛋白符号GLUT，溶质载体家族2的基因符号SLC2)另外催化葡萄糖通过细胞膜的促进扩散，这种葡萄糖载体属于转运促进剂的超家族(主要促进剂超家族)，包括有机阴离子和阳离子转运体、酵母己糖转运体、植物己糖/质子共输送体和细菌糖/质子共输送体。基础葡萄糖转运体(GLUT)起到葡萄糖通道的作用，并且是保持细胞的基本葡萄糖需求所需要的。这些GLUT在细胞中结构性地表达和发挥功能，并且胰岛素不能对其进行调节(或对胰岛素不敏感)。所有的细胞在线粒体中使用糖酵解和氧化磷酸化，但当氧充足时，极大地依赖于氧化磷酸化，在氧丧失(低氧)时，转变成糖酵解，这与癌症所出现的状况一样。在糖酵解中，葡萄糖转变为丙酮酸，在该过程中，产生两个ATP分子。由于癌细胞的增殖速度更快，所以，癌细胞主要处于低含氧量(低氧)状态。因此，癌细胞与它们的主要葡萄糖代谢途径一样使用糖酵解(形成乳酸)。这种糖酵解转换不但使癌症的转移病变和侵入性的潜力更高，而且提高了癌症对...
【技术保护点】
通式(I)的化合物∶
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.24 EP 14178311.81.通式(I)的化合物∶其中∶R1代表氢原子；R2代表C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团；R3代表选自下列的基团∶苯基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-；其中，所述5至6元杂环烷基-任选是苯并稠合的；其中，所述苯基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-任选被相同或不同的-(L2)p-R7取代一或多次；且其中，两个-(L2)p-R7基团，如果彼此存在于芳基-或杂芳基-上的邻位，任选形成选自下列的桥∶*-C3-C5-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*；其中，每个*代表与所述芳基-或杂芳基-的连接点；R4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、羟基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)R10b；R4b代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-、氰基-；或R4a和R4b一起形成-C3-C5-亚烷基-；R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶氰基-、-NO2、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、苯基-、杂芳基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(R10a)C(=O)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b或-S(=O)(=NR10a)R10b，所述苯基-或杂芳基-任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶卤素-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-；R6代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-(L2)-、羟基-C1-C3-烷基-、芳基-(L2)-、杂芳基-(L2)-；R7代表选自下列的基团∶氧代、C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、4至7元杂环烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、-OH、-CN、卤素-、-C(=O)R8、-C(=O)-O-R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、-S(=O)(=N)R11、苯基-、5至6元杂芳基-；R8代表氢原子或C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、氰基-C1-C4-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、5至6元杂芳基-或苄基-；R8a、R8b彼此独立地代表氢原子或C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-或(芳基)-(4至10元杂环烷基)-；所述C1-C10-烷基-、C3-C7-环烷基-、(C3-C7-环烷基)-(L3)-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、4至10元杂环烷基-、(4至10元杂环烷基)-(L3)-、苯基-、杂芳基-、苯基-(L3)-、(苯基)-O-(L3)-、杂芳基-(L3)-、和(芳基)-(4至10元杂环烷基)-任选被相同或不同的R9取代一或多次；或R8a和R8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基-，所述4至10元杂环烷基-任选被相同或不同的R9取代一或多次；R9代表卤素原子或氧代、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b、-C(=O)O-R10、-N(R10a)R10b、-NO2、-N(H)C(=O)R10、-N(R10a)C(=O)R10b、-N(H)C(=O)N(R10a)R10b、-N(R10a)C(=O)N(R10b)R10c、-N(H)C(=O)OR10、-N(R10a)C(=O)OR10b、-N(H)S(=O)2R10、-N(R10a)S(=O)2R10b、-OR10、-O(C=O)R10、-O(C=O)N(R10a)R10b、-O(C=O)OR10、-SR10、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R10、-S(=O)2N(R10a)R10b、-S(=O)(=NR10a)R10b或四唑基-；或彼此存在于苯基-或杂芳基-环上的邻位的两个R9基团形成选自下列的桥∶*-C3-C5-亚烷基-*、*-O(CH2)2O-*、*-O(CH2)O-*、*-O(CF2)O-*、*-CH2C(R10a)(R10b)O-*、*-C(=O)N(R10a)CH2-*、*-N(R10a)C(=O)CH2O-*、*-NHC(=O)NH-*；其中，每个*代表与所述苯基-或杂芳基-环的连接点；R10、R10a、R10b、R10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-；R11代表氢原子或氰基-、C1-C3-烷基-、-C(=O)R10、-C(=O)N(H)R10、-C(=O)N(R10a)R10b或-C(=O)O-R10基团；L1代表选自下列的基团∶-C1-C4-亚烷基-、-CH2-CH=CH-、-C(苯基)(H)-、-CH2-CH2-O-；L2代表选自下列的基团∶-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-；L3代表-C1-C6-亚烷基-；p是0或1的整数；或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。2.按照权利要求1的化合物，其中，R2代表C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R10或-C(=O)N(R10a)R10b基团。3.按照权利要求1至2的任一项的化合物，其中，R3代表选自下列的基团∶苯基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-；其中，所述苯基-、杂芳基-、C5-C6-环烷基-和5至6元杂环烷基-任选被相同或不同的-R7取代一或两次。4.按照权利要求1至3的任一项的化合物，其中，R4a代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、-C(=O)N(R10a)R10b。5.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中，R4b代表氢原子。6.按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中，R5a、R5b、R5c、R5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或C1-C3-烷基-。7.按照权利要求1至6的任一项的化合物，其中，R6代表氢原子。8.按照权利要求1至7的任一项的化合物，其中，L1代表-CH2-。9.按照权利要求1至8的任一项的化合物，其中，R7代表选自下列的基团∶C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-CN、卤素-、-C(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8。10.按照权利要求1至9的任一项的化合物，其中，R3代表苯基-；其中，所述苯基-被氟取代一或两次；或R3代表苯基-；其中，所述苯基-被氰基取代一次；或R3代表苯基-；其中，所述苯基-被甲氧基取代一次；或R3代表吡唑基-；其中，所述基团被甲基取代；或R3代表异噁唑基-；其中，所述基团被甲基取代；或R3代表噻唑基-；其中，所述基团被甲基取代；或R3代表噁二唑基-；其中，所述基团被选自乙基-、-C(=O)N(H)CH3的基团取代；或R3代表吡啶基-；或R3代表环己基-；或R3代表哌啶基-；其中，所述基团被-S(=O)2-CH2-CH3基团取代。11.按照权利要求1的化合物，选自：N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2,6-二甲基喹啉-4-甲酰胺，6,7-二氟-N-[1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H...
【专利技术属性】
技术研发人员：B布赫曼，I海斯勒，T米勒，A克莱韦，M埃鲁，R诺伊豪斯，H彼得鲁尔，M宽茨舍费尔，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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