结合EGFR的抗原结合分子,编码它的载体,及其应用制造技术

技术编号:1539308 阅读:187 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及抗原结合分子(ABMs)。在特定的实施方案中,本发明专利技术涉及重组单克隆抗体,包括特异于人EGFR的嵌合的、灵长类化或人源化的抗体。此外,本发明专利技术涉及编码这些ABMs的核酸分子,和包括这些核酸分子的载体和宿主细胞。本发明专利技术还涉及用于产生本发明专利技术的ABMs的方法,并且涉及使用这些ABMs治疗疾病的方法。此外,本发明专利技术涉及具有修饰的糖基化的ABMs,所述ABMs具有改善的治疗性质,包括具有增加的Fc受体结合和增加的效应子功能的抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗原结合分子(ABMs)。在特别的实施方案中,本专利技术涉及 重组单克隆抗体,包括特异于人表皮生长因子受体(EGFR)的嵌合的、灵长 类化(primatized)或人源化的抗体。此外,本专利技术涉及编码这些ABMs的核 酸分子,和包括这些核酸分子的载体和宿主细胞。本专利技术还涉及产生本发 明的ABMs的方法,和将这些ABMs用在治疗疾病中的方法。此外,本发 明涉及具有修饰的糖基化作用和具有改善的治疗特性的ABMs,包括具有增加的Fc受体结合和增加的效应子功能的抗体。
技术介绍
EGFR和抗-EGFR抗体人表皮生长因子受体(也已知为HER-1或Erb-Bl,并且在本文中称作 "EGFR")是170kDa的跨膜受体,其由c-e^B原癌基因编码,并且显示固 有的酪氨酸激酶活性(Modjtahedi " a/., & C朋cct" 73:228-235 (1996); Herbst和Shin, Ca"cer 94:1593-1611 (2002》。SwissProt数据库登录号 P00533提供了 EGFR的序列。还存在EGFR的同种型和变体(例如,可变 RNA转录物,截短形式,多态性等),包括但不限于Swi伝prot数据库登录 号P00533-l,P00533-2,P00533-3,和P00533-4确定的那些。已知EGFR结 合包括以下各项的配体表皮生长因子(EGF),转化生长因子-a(TGf-a), 双调蛋白,肝素结合EGF (hb-EGF),卩动物纤维素,和epiregulin (Herbst 和Shin, Cancer 94:1593-1611 (2002); Mendelsohn和Baselga, O"cogewe JP:6550-6565 (2000))。 EGFR经由酪氨酸激酶介导的信号转导途径调节许 多细胞过程,包括但不限于激活控制细胞增殖、分化、细胞存活、程序性 细胞死亡、血管发生、有丝分裂发生和转移的信号转导途径(Atalay " a/.,j朋.0wcoZogy 14:1346-1363 (2003); Tsao和Herbst, Szg w/ 4:4-9 (2003); Herbst和Shin, Cowcer 94:1593-1611 (2002); Modjtahedi ef aZ,, 5a: ■/ Ca"cer 73:228-235 (1996))。EGFR的过表达已经在许多人类恶性病症中报道,包括膀胱癌、脑癌、 头和颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾癌。 (Atalay " 乂朋.Owco/ogy 14:1346-1363 (2003); Herbst禾卩Shin, Cancer 94:1593-1611 (2002) Modjtahedi ef a/., 5 : Oz"ce/" 73:228-235 (1996))。在 这些病症的许多中,EGFR的过表达与患者的差的预后相关或关联。(Herbst 和Shin, 94:1593-1611 (2002) Modjtahedi " a/" 5;: 7 C口"cer73:228-235 (1996))。 EGFR也在正常组织的细胞中表达,特别是皮肤、肝 脏和胃肠道的上皮组织,尽管通常水平比在恶性细胞中低(Herbst和Shin, Ca醇94:1593-1611 (2002))。未缀合的单克隆抗体(mAbs)可以是用于治疗癌症的药,如由美国食品 和药物管理局(U.S. Food and Drug Administration)所批准的下列药物所证 明用于治疗晚期乳腺癌的曲妥单抗(Herc印tinTM; Genentech Inc,) (Grillo國Lopez, A.画J., "aZ., Semz'". Owco/. 26:66-73 (1999); Goldenberg, M. M., C"w.7%ct: 27:309-18 (1999)),用于治疗CD20阳性B细胞,低级或滤泡性 非霍奇金氏淋巴瘤的利妥昔单抗(Rituxan1^ IDEC Pharmaceuticals, San Diego, CA,和Genentech Inc., San Francisco, CA),用于治疗复发性急性骨 髓白血病的吉姆单抗(Mylotarg1^, Celltech/Wyeth-Ayerst),和用于治疗B细 胞慢性淋巴细胞白血病的阿仑单抗(CAMPATH , Millenium Pharmaceuticals/Schering AG)。这些产品的成功不仅依赖于它们的功效, 还依赖于它们突出的安全模式(Grillo-Lopez, A,J., 0"co/. 26:66-73 (1999); Goldenberg, M. M., Cft". 7%欲":309-18 (1999))。尽管在这 些药物上所取得的成就,目前在获得更高特异性抗体活性方面存在巨大的 兴趣,所述特异性活性比典型地由未缀合的mAb疗法所提供的要高。许多研究的结果显示Fc-受体依赖性机制相当大地有利于对针对肿瘤 的细胞毒性抗体的作用,并且指示针对肿瘤的最佳抗体将优先结合激活Fc 受体,并且与抑制性配偶体FcyRIIB结合程度最小。(Clynes, R. A., w o/., Me必cz'"e W力:443446 (2000); Kalergis, A.M.,和Ravetch, J. V., /200680004310.4说明书第3/131页fi^. MW "5(7": 1653-1659 (2002年6月)。例如,至少一项研究的结果显 示FcyRina受体中的多态性特别地与抗体疗法的功效紧密相关(Cartron,G, w 。/., j8/oW卯 :754-757 (2002年2月))。该研究显示对于FcyRIIIa是纯 合的患者,与对于FcYRIIIa是杂合的患者相比,具有更好的针对利妥昔单 抗的应答。作者得出结论为更优的应答是由于抗体与FcyRIIIa的更好的体 内结合,其导致了针对淋巴瘤细胞的更好的ADCC活性(Cartron, G., w 祝ood卯印:754-757 (2002年2月))。已经报道了靶向EGFR和阻断EGFR信号传导途径的各种策略。小分 子酪氨酸激酶抑制剂如gefitinib, erlotinib和CI-1033在胞内酪氨酸激酶区 域内阻断EGFR的自磷酸化,由此抑制下游信号传导事件(Tsao和Herbst, 5Vg7w/4: 4-9 (2003))。另一方面,单克隆抗体,靶向EGFR的胞外部分, 导致阻断配体结合并由此抑制下游事件如细胞增殖(Tsao和Herbst, 57g"o/ 4:4-9(2003))。己经产生了几种鼠单克隆抗体,其获得这种体外阻断并且已经在小鼠 异种移植模型中评估它们影响肿瘤生长的能力(Masui, ^ Oz"cer 46:5592-5598 (1986); Masui, ef a〖"C。wcer44:1002-1007 (1984); Goldstein, "a/., C7z". Owcw/ ay, 1: 1311-1318 (1995))。例如,EMD 55900 (EMD Pharm本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的多核苷酸,其包括    (a)选自由下列各项组成的组的序列:SEQ  ID  NO:56,SEQ  ID  NO:58,SEQ  ID  NO:62,SEQ  ID  NO:64,SEQ  ID  NO:68,SEQ  ID  NO:70,SEQ  ID  NO:72,SEQ  ID  NO:74,SEQ  ID  NO:122,和SEQ  ID  NO:124;和    (b)选自由下列各项组成的组的序列:SEQ  ID  NO:76,SEQ  ID  NO:78,SEQ  ID  NO:80,SEQ  ID  NO:82,SEQ  ID  NO:84,SEQ  ID  NO:86,SEQ  ID  NO:88,SEQ  ID  NO:90,SEQ  ID  NO:92,SEQ  ID  NO:94,SEQ  ID  NO:96,SEQ  ID  NO:98,SEQ  ID  NO:100,SEQ  ID  NO:102,SEQ  ID  NO:104,SEQ  ID  NO:106,和SEQ  ID  NO:126;和    (c)SEQ  ID  NO:108。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:巴勃罗乌马纳埃克哈德默斯纳
申请(专利权)人:格黎卡特生物技术股份公司
类型:发明
国别省市:CH[瑞士]

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