催产素受体拮抗剂及其用于治疗肺部相关疾病的用途制造技术

治疗与催产素受体活性有关的疾病的方法利用了催产素受体拮抗剂，如抗体（包括其指定部分或变体）、多肽、多核苷酸、小分子药物、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ和ＤＮＡ核酶。与催产素受体活性有关的疾病包括炎性疾病，如肺部疾病例如哮喘、肺气肿和ＣＯＰＤ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】催产素受体拮抗剂及其用于治疗肺部相关疾病的用途专利
本专利技术涉及催产素受体拮抗剂和用催产素受体拮抗剂治疗肺部 疾病、症状和病况以及相关疾病和病况的方法。本专利技术更具体的i兌 涉及通过使用针对催产素受体的催产素受体拮抗剂来治疗这种疾病的方法，所述催产素受体拮抗剂例如干扰RNA、 DNA核酶和针对催 产素受体的抗体(包括对至少一种蛋白质或其片断有特异性的指定部 分或变体)，其量能有效抑制催产素受体活性。专利技术背景哮喘是综合性慢性疾病，既又遗传因素也有环境因素(l)。其特 征是可逆性气道阻塞、气道高反应性、气道发炎和气道重塑(2)。哮 喘估计影响着1500万美国人，工业化国家中与之有关的发病率和死 亡率在增高(3,4)。过每文性哮喘患者气道中的炎症与CD4+ T细胞的T 辅助细胞(Th)2子集和嗜酸性粒细胞的粘膜浸润有关(5,6)。这些细胞其它形式的哮喘是因运动、病毒、阿司匹林和职业引起的哞喘。虽 然造成这些形式的译喘的机制可能涉及Th2淋巴细胞和细胞因子， 但哮喘可能通过不同的方式引发(9-12)。有许多细胞因子和趋化因子 参与哮喘的发病机理(13,14)。具体的说，Th2衍生的细胞因子(白细 胞介素4、 5、 9和13)在过敏性疾病包括哮喘中起到重要的作用。为试图鉴定参与哮喘发病机理的新基因，研究人员已使用DNA微阵列 技术来剖析哮喘动物模型中差异表达的基因(15,16)。^f效阵列技术是有效的工具，因为它使得能够同时分析成千上万 个基因的表达，且还可自动化，从而允许以高通量形式进行。在多因素疾病如哮喘中，微阵列结果能提供基因表达镨，这在设计新的 治疗法中可证明非常有用。而且在鉴定新基因和评注功能未知的基因中也可证明非常有效(n)。催产素(OT)这种下丘脑神经肽传统上已知能在分娩过程中引起子宫收缩和在哺乳过程中引起泌乳。它通过催产素受体介导这些功 能。就在分娩开始之前，由于催产素受体数量的剧增，子宫肌肉变 得对催产素极度敏感。最近，这一催产素作用观点已经扩大，因为发现了催产素受体基因(OXTR)的新表达部位，如垂体、肾脏、卵巢、睾丸、胸腺、心 脏、血管内皮、石皮骨细胞、成肌细胞、胰岛、脂肪细胞、几种类型 的癌细胞(18)以及人附睾的平滑肌和上皮区室(在这里它可在男人射 精过程中起到作用)(19)。催产素受体基因(基因符号OXTR, GenBank登录号NM_000916, SEQ IDNO:l)位于人染色体3p25上。它有4个外显子和3个内含子。 外显子1和2对应于5'非编码区，接着的外显子3和4编码蛋白质 的氛基酸(20)。催产素受体(GenBank登录号NP—000907， SEQIDNO: 2)属于G蛋白偶联受体家族。其活性由能激活磷脂酰肌醇-钙笫二信 使系统的G蛋白介导。基因表达可通过几种不同的方式来调节，包括通过使用siRNA、 shRNA、反义分子和DNA核酶来调节。siRNA和shRNA都是通过 RNAi途径起作用，已被成功用来抑制基因的表达。RNAi最初在蠕 虫中发现，与dsRNA有关的基因沉默现象最早由Fire和Mello报道 出现在植物中，据认为是植物细胞抵抗RNA病毒感染的一种方式。 在这一途径中，长dsRNA病毒产物被DICER样酶处理为长度21-25 bp 的较小片断，然后双链分子被解旋和输入到RNA诱导性沉默复合物 (RISC)中。在哺乳动物中鉴定出类似的途径，主要的差别在于dsRNA 分子长度必须小于30 bp，以避免诱导所谓的干扰素应答，干扰素应 答没有基因特异性，会导致细胞蛋白质合成的全面停止。合成的siRNA可被设计成能特异性靶向一个基因，它们可容易 地被递送到体外或体内细胞。ShRNA是SiRNA分子的DNA对等物， 其优点在于能被掺入到细胞的基因组中，然后在每个有丝分裂周期 中被复制。DNA核酶也已被用来调节基因表达。DNA核酶是能切割单链 RNA的催化性DNA分子。它们对靶RNA序列具有高度选择性，这 样它们能用来通过靶向信使RNA下调特定的基团。因此，对于肺部疾病如哮喘及相关疾病和病况，需要筌定和表 征涉及OXTR的新诊断和治疗方法。专利技术概述本专利技术涉及催产素、催产素受体和/或它们之一或两者的活性的 激动剂和/或拮抗剂(下文称"催产素受体拮抗剂")，涉及^f吏用对至少 一种催产素受体蛋白或其片断有特异性的催产素受体拮抗剂来治疗 肺部相关疾病的方法，所述催产素受体拮抗剂包括针对催产素或催 产素受体的抗体及其指定部分或变体。在一个实施方案中，催产素受体拮抗剂是特异性结合催产素或 催产素受体的抗体。这种抗体的特别优点在于它们能够以能防止催 产素或催产素受体的作用的方式结合催产素或催产素受体。本专利技术 的方法因此利用了具有所需的中和特性的抗体，这种特性使得抗体 理想地适用于医疗性和预防性治疗人或非人患者中各种与肺部相关 疾病有关的疾病状态。因此，本专利技术涉及治疗需要这种治疗的患者 中肺部相关疾病或病况的方法，所述方法包括给予所述患者一定量 的中和性催产素受体抗体以抑制肺部相关疾病或病况。在另一个方面，本专利技术提供调节催产素或其受体多肽的活性的 方法，所述方法包括使细胞与可调节(抑制或增强)催产素或催产素受 体的活性或表达的物质(agent)(例如拮抗剂或激动剂)接触，使得在细 胞中的活性或表达受到调节。在一个优选实施方案中，所述物质是 能特异性结合催产素或催产素受体的抗体。在其它实施方案中，调节剂是肽、；溪拟肽或其它小分子。本专利技术还提供治疗患有肺部疾病或相关疾病的患者的方法，其 中所述疾病可通过调节催产素或催产素受体的数量或活性来改善。 本专利技术也提供治疗患有疾病的患者的方法，该疾病特征为催产素或 催产素受体或者它们之一或两者的编码多核苷酸的活性异常，所述 方法包括给予所述患者为催产素或催产素受体活性的调节剂或者催 产素或催产素受体表达的调节剂的物质。在一个实施方案中，调节剂是多肽或小分子化合物。在另一个 实施方案中，调节剂是多核苷酸。在一个具体的实施方案中，催产素受体拮抗剂是能够防止细胞产生催产素受体的siRNA分子，shRNA 分子或DNA核酶。本专利技术此外还提供本文描述的任何专利技术。附图简述附图说明图1显示哮喘患者细胞与非译喘患者细胞相比响应特应性血清 治疗的催产素受体RNA表达水平。图2显示哮喘患者细胞与非哞喘患者细胞相比响应非特应性血 清治疗的催产素受体RNA表达水平。图3显示人气道平滑肌细胞(HASMC)中催产素受体的表达。图4显示人气道平滑肌细胞中响应催产素所释放的钩量，所述 细胞不用或用IL-13 (50 ng/ml)刺激24小时。专利技术详述定义给出以下定义以说明和限定用来描述本文
技术实现思路
的各种术语 的含义和范围。多肽的"活性"、生物活性和功能活性指催产素或催产素受体响应其与另一蛋白质或分子的特异性相互作用所发挥的活性，该活 性按照标准的技术在体内、原位或体外测定。这种活性可以是直接 活性，如与第二蛋白质的締合或对第二蛋白质的酶促活性，或者是 间接活性，如由所述蛋白质与笫二蛋白质的相互作用或者胞内信号 转导或凝固级联中的 一 系列相互作用所介导的细胞过程。"抗体"包括任何含分子的多肽或肽，该分子包含免疫球蛋白 分子的至少一部分，如但不限于重链或轻链的至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗细胞、组织、器官或动物中的催产素受体活性相关疾病的方法，所述方法包括给予细胞、组织、器官或动物催产素受体拮抗剂，其量有效抑制所述细胞、组织、器官或动物中的催产素受体活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C黄，F塞德，L李，X李，G安德特，S蓬德，
申请(专利权)人：森托科尔公司，庄臣及庄臣研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]