瑞图希单抗的鞘内施用,用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗技术方案

本发明专利技术描述了利用抗Ｂ－细胞抗体（优选地抗－ＣＤ２０，最优选地瑞图希单抗）治疗脑Ｂ细胞淋巴瘤，特别是原发性中枢神经系统淋巴瘤（ＰＣＮＳＬ），和预防脑膜复发的方法。这些抗体能单独鞘内施用，或与其它化疗剂（如氨甲喋呤）或其它抗－Ｂ细胞抗体联合，治疗无免疫应答或有免疫应答的患者的ＰＣＮＳＬ。这些抗体也能用于诊断ＣＮＳ淋巴瘤患者，特别是无免疫应答的患者。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗的制作方法，用于中枢 神经系统淋巴瘤的治疗本申请是基于申请号为01809384.1，申请日为2001年4月25日， 专利技术名称为"，用于中枢神经系统淋巴瘤的治 疗"的中国专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用 该申请要求对2000年4月25日申请的美国临时系列号60/199,365 的优先权，在此引用作为参考。专利
本专利技术描述了利用抗B细胞耙标抗体(例如抗-CD20、抗-CD21、 抗-CD22、抗-CD23、抗-CD40或抗-CD37抗体，优选地抗-CD20抗体， 更加优选地瑞图希单抗(Rituximab))治疗和/或预防中枢神经系统 淋巴瘤和预防脑膜复发的方法。这些抗-B细胞抗体能单独使用，或与 其它抗体(例如，参与B细胞激活的T细胞的抗体，如抗-CD40L) 或其它治疗(例如化学治疗或放射治疗)联合使用。专利技术背景I.抗-CD20抗体CD20是在90。/。以上的B细胞淋巴瘤上表达的一种细胞表面抗原， 它在肺瘤细胞中不释放或调节(McLaughlin等人，J. Clin. Oncol. 16:2825-2833 (1998b))。已经制备了抗-CD20抗体用于研究和治疗. 一种抗-CD20抗体是单克隆Bl抗体(美国专利号5,843,398 ).抗-CD20 抗体也已经制备为放射性核素的形式用于治疗B细胞淋巴瘤(例如， ^I-标记的抗-CD20抗体)，以及"Sr-标记的形式用于緩解前列腺癌 和乳腺癌转移引起的骨痛(Endo， Gan TO Kagaku Ryoho 26:744-748 (1999))。曾报道通过连续静脉内输液对B细胞淋巴瘤患者施用一种鼠单克 隆抗体——1F5 (—种抗-CD20抗体).然而，据报道消除循环胂瘤细胞需要极高水平(>2克)的1F5，结果描述为"短暂的，，(Press等人， Blood 69:584-591 (1987))。在治疗中使用单克隆抗体的一个可能的问 题是，非人类单克隆抗体(例如鼠单克隆抗体)一般缺乏人类效应物 功能，例如，它们不能介导补体依赖的裂解，或通过抗体依赖的细胞 毒性或Fc受体介导的吞噬作用裂解人类靶细胞。此外，非人类单克隆 抗体能被人类宿主作为外源蛋白质识別；因此，重复注射这类外源抗 体能诱发免疫应答，导致有害的过敏反应。对于基于鼠的单克隆抗体， 通常称为人抗小鼠抗体应答，或"HAMA，，应答。另外，这些"外源，，抗 体能遭到宿主免疫系统的攻击，使得它们实际上在到达靶部位之前即 已被中和。A.瑞图希单抗瑞图希单抗(也称为Rituxan⑧、MabThera⑧和IDEC-C2B8)是 第一种获得FDA批准的单克隆抗体，由IDEC Pharmaceuticals研制 (参见美国专利号5,843,439; 5，776，456和5，736，137)。瑞图希单抗 是一种嵌合的抗-CD20单克隆抗体(MAb),推荐用于治疗轻度或滤 泡性B细胞非何杰金氏淋巴瘤(McLaughin等人，Oncology (Huntingt) 12:1763 1777 (1998a); Leget等人，Curr. Opin. Oncol. 10:548-551 (1998))。在欧洲，瑞图希单抗已获准用于治疗复发的1II/IV期滤泡 性淋巴瘤(White等人，Pharm. Sci. Technol. Today 2:95-101 (1999)) 可用瑞图希单抗治疗的其它疾病包括滤泡性中枢细胞淋巴瘤(FCC)、 套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)和小淋巴细 胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞淋巴瘤(SLL/CLL) ( Nguyen等人，1999)。 在I期和II期临床研究中，瑞图希单抗已经显示对轻度非何杰金氏淋 巴瘤(NHL)有最小的毒性和明显的治疗活性(Berinstein等人，Ann. Oncol. 9:995-1001 (1998))。瑞图希单抗单独用于治疗B细胞NHL，对于复发的或顽固性轻度 或滤泡性NHL，剂量一般为每周375mg/M2， 4周，它被很好地耐受， 具有明显的临床活性(Piro等人，Ann. Oncol. 10:655-61 (1999); Nguyen等人，Eur. J. Haematol. 62:76-82 (1999); Coiffier等人，Blood92:1927-1932 (1998))。然而，在使用抗体的试验中也施用了高达4 周500 mg/M2的剂量(Maloney等人，Blood 90:2188-2195 (1997))。 瑞图希单抗也曾与化疗剂如CHOP (例如，环磷酰胺、阿霉素、长春 新碱和强的松)联合，用于治疗轻度或滤泡性B细胞非何杰金氏淋巴 瘤患者(Czuczman等人，J. Clin. Oncol. 17:268-76 (1999)和 McLaughlin等人，Oncology (Himtingt) 12:1763-1777 (1998))。 II. CD40和CD40LCD40在成熟B细胞表面以及白血病和淋巴B细胞和何杰金氏病 (HD)的何杰金氏和里-斯(RS)细胞上表达(Valle等人，Eur.丄 Immunol. 19:1463-1467 (1989); Gruss等人，Leuk. Lymphoma 24:393-422(1997))。 CD40是一种B细胞受体，可导致正常和恶性B 细胞的激活和存活，如非何杰金氏滤泡性淋巴瘤(Johnson等人，Blood 82:1848-1857 (1993))。通过CD40受体的信号传导保护未成熟的B 细胞和B细胞淋巴瘤免于IgM-或fas-诱导的凋亡(Wang等人，J. Immunol. 155:3722-5 (1995))。类似地，套细胞淋巴瘤细胞也含有高 水平的CD40,加入外源CD40L提高了它们的存活率，使它们免于氟 达拉滨诱导的凋亡(Clodi等人，Brit. J. Haematol. 103:217-9 (1998))。 相反，其他人报道，CD40刺激可抑制肺瘤B细胞的体外(Funakoshi 等人，Blood 83:2787-2794 (1994))和体内(Murphy等人，Blood 86: 1946-1953 ( 1995))生长。对小鼠施用的抗-CD40抗体据说提高了荷有人B细胞淋巴瘤的小 鼠的存活率(Funakoshi等人，(1994); Tutt等人，J. Immunol. 161:3176-3185 (1998))。美国专利号5，674，492 ( 1997)和国际PCT 申请WO 95/17202中描述了利用抗-CD40抗体抑制CD40-CD40L相 互作用治疗肘瘤(包括B细胞淋巴瘤和EBV-诱发的淋巴瘤)的方法， 在此引用作为参考。CD40信号据报道也与CD20的协同作用相关 (Ledbetter等人，Circ. Shock 44:67-72 (1994))。描述抗-CD40抗体 的制备和应用的其它参考文献包括美国专利号5,874,085 (1999)、 5,874,082 (1999)、 5,801,227 (1998)和5，674，492 (1997),在此引用作为参考。gp39 (也称为CD40本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗中枢神经系统（ＣＮＳ）淋巴瘤的方法，包括施用治疗有效量的抗－ＣＤ２０抗体或其片段的步骤。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AJ格利洛洛佩兹，
申请(专利权)人：拜奥根IDEC公司，
类型：发明
国别省市：US[]