本发明专利技术涉及包含具有一个或多个氨基酸修饰的Ｆｃ区域的抗原结合分子，包括抗体，其中所述抗原结合分子作为修饰的结果表现出与一个或多个Ｆｃ受体改变的结合。本发明专利技术还涉及编码该抗原结合分子的多核苷酸和载体，及包含所述的多核苷酸和载体的宿主细胞，以及制备本发明专利技术抗原结合分子的方法，及其在治疗多种疾病和病症，例如癌症中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有修饰的FC区域和改变的与FC受体的结合的抗原结合分子专利技术背景 专利
本专利技术涉及包含具有一个或多个氨基酸修饰的Fc区域的抗原结合分 子，包括抗体，其中所述抗原结合分子作为所述修饰的结果而表现出与一 个或多个Fc受体的改变的结合。本专利技术还涉及编码该抗原结合分子的多 核苷酸和载体，及包含所述多核苷酸和载体的宿主细胞，以及制备本专利技术 抗原结合分子的方法，及其在治疗多种疾病和病症，例如癌症中的用途。专利技术背景抗体利用作为最丰富的血清免疫球蛋白的IgG，在体液和细胞免疫系 统间提供连接。当抗体的Fab区域识别抗原，Fc部分与由全部免疫感受态 细胞差异表达的Fcy受体(FcyRs)结合。 一旦受体通过多价抗原/抗体复 合体交联，就触发靶细胞的脱粒、细胞裂解或噬菌作用，以及细胞因子编 码基因的转录活化(Deo, Y.M.等，/mmw"o/. 7^^卩今^免萄7《「": 127-135 (1997))。由该抗体的FC区域介导的效应子功能能分为两类(l)抗体与抗原结合后起作用的效应子功能(这些功能包括，例如，补体级联系统或Fc受 体(FcR)携带细胞的参与)；和(2)独立于抗原结合起作用的效应子功能(这 些功能赋予，例如，循环的维持和通过胞转作用跨细胞屏障转移的能力)。 例如，补体的Cl组分与抗体的结合激活该补体系统。补体的激活在细胞 病原体的调理和裂解中很重要。该补体的激活还刺激炎症反应，及还可能 与自体免疫超敏感性有关。进一步，抗体通过该Fc区域与细胞结合，其 中抗体Fc区域上Fc受体结合位点与细胞上的Fc受体(FcR)结合。存在大 量特异于不同抗体种类的Fc受体，包括IgG (Y受体)，IgE ( e受体)，IgA (a受体)和IgM (P受体)。尽管本专利技术不限于任何具体的机制，抗体与细胞表面上的Fc受体的结合触发大量重要且多样的生物反应，包括抗 体包被微粒的吞入和破坏，免疫复合体的清除，杀伤细胞引起的抗体包被耙细胞的裂解(己知为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，或ADCC)，炎症介质的释放，胎盘的转移和免疫球蛋白生产的控制。FcRs是通过它们对免疫球蛋白同种型的特异性来定义的；IgG抗体的 Fc受体称作FcYR， IgE抗体的Fc受体称作FcsR， IgA抗体的Fc受体称 作FcaR，等等。已鉴定了人FcyR的三种亚类FqR I (CD64), FcyRlI (CD32)和Fcy腿(CD 16)。因为每个FcYR亚类由2或3个基因编码，且交错的RNA剪接导致 多重转录产物，所以FcyR同种型存在着广泛的多样性。编码FcYRl亚 类的3个基因(FcyR I A, FcyR I B和FqR I C)簇生在第一条染色体长臂的 区域lq21.1中；编码FcYRlI同种型的基因(FcYRnA，FcYRllB和FcyRlIC) 和编码FcyRIII的2个基因(FcyRIIIA和FcyRlIlB)都簇生在区域lq22中。 这些不同的FcR亚型表达在不同的细胞类型(参见，例如Ravetch， J.V.和 Kinet, J.R j朋仏i ev. /mww"o/f^i^^"述牟i". 9: 457-492 (1991))上。例如， 人类中，仅在嗜中性粒细胞上发现FCYRIIIB，而在巨噬细胞，单核细胞， 天然杀伤(NK)细胞，以及T细胞亚群中都发现了 FcYRIIIA。显著地， Fc y RIIIA是存在于NK细胞上唯一的FcR，而NK细胞是涉及ADCC的 细胞种类之一。FcyR I ， FqRlI和FcYRlII是免疫球蛋白超家族(IgSF)受体；FcYR I在 其细胞外结构域中含有3个IgSF结构域，而FcYRlI和FcYRffl在它们的细 胞外结构域中仅含有2个IgSF结构域。Fc受体的另一种类型是新生儿Fc受体(FcRn)。 FcRn结构上近似于主 要组织相容性复合体(MHC)，且由非共价结合于P2微球蛋白的a链组成。近期发现了激活受体FcyRHIa进行体内消除肿瘤细胞的重要性。在滤 泡性非霍奇金淋巴瘤患者中报道了FcyRlIIa基因型和对利妥昔单抗的临床和分子反应之间的相互关系，其中，所述利妥昔单抗是用于对抗血液病学 恶性肿瘤的抗-CD20嵌合抗体(Cartron，G.等，5/ooc Ozfe^9卯(3力754-758 (2002))。作者指出利妥昔单抗的功效在对"高亲和性"FcYRlIIa纯和的患 者中高于在对"低亲和性"FcYR!IIa杂合的或纯合的患者中的功效，其中"高亲和性"FcyRlIIa的特征为在位置158处含有缬氨酸 (FcYRina);而"低亲和性"Fc^RlIIa在该位置含有苯丙氨酸残基 (FcyRina)。该不一致性似乎解释了由FcyRlIIa阳性免疫细胞所表 现的对抗体显著不同的亲和性(Dall'Ozzo, S.等，Ca"cer &<蘑 究/ 柳":4664-楊9 (2004》。上述观察暗示FcYRIIIa在肿瘤细胞消除中至关重要的作用，并支持这 样的观点，所述观点是对FcYRlIIa具有增加亲和性的单克隆抗体(mAbs) 具有改善的生物学活性。提高对FcyRlIIa亲和性并从而提高单克隆抗体的 效应子功能的一种途径是处理其碳水化合物部分(Umafla, P.等，A^f. Ab/ec/z. f/^^主^^^"术/ 77^:176-180 (1999)， Shields, R丄.等，J！历o/. C/zem卩主激众学染,旬.277(30」:26733-26740 (2002), Ferrara， C.等,所提交 的)。在2个C 结构域中Asn-297处Fc的N-糖基化对其与所有FcyRs 的亲和性(Tao， M.H. & Morrison, S丄.，乂 /mm""o《^资学染,吝乂. /W(^」:2595陽2601 (1989), Mimura, Y"等，7!历o/. C72emr主欽众学染,志」. 276~9力45539-45547 (2001)以及引起适当的效应子功會g(Wright， A. & Morrison, S丄.，《/ Md 〔度学_^,吉免诏^ 7朋(3」:1087-1096 (1994), Sarmay, G.等，Mo/. /mww"o/.(^i^"分f学」"(5」:633-639 (1992))至关重要。 它包含可变添加岩藻糖和外臂糖的保守五糖结构(Jefferis, R.等，/mm""o/. i^吖免疫学祭遂)/":59-76 (1998))。 mAbs的N-糖基化模式是通过利用引 起天然存在碳水化合物的酶活性改造生产细胞系的糖基化途径进行操作 的。由此得到的糖基化改造的(GE)抗体的特征为高比例的等分的非岩藻 糖基化寡糖，对FcYRlIIa具有提高的亲和性以及增加的ADCC(Umana, P. 等，A^.历o&c/7. f^然生激拔术J 〃卩」:176画180 (1999)， Ferrara， C.等， 所提交的)。利用不能向N-连接的寡糖添加岩藻糖残基的生产细胞系发现 了相似的结果(S隨ay， G.等，Mo/. /mmw"o/^^"分子学,"":633-639 (1992)。与IgGFc的情况相反，几乎没有获得有关FcYR本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含Ｆｃ区域的糖基改造的抗原结合分子，其中所述Ｆｃ区域作为所述糖基改造的结果具有改变的寡糖结构，并具有至少一个氨基酸修饰，且其中所述抗原结合分子与缺乏所述修饰的抗原结合分子相比，对人ＦｃγＲⅢ受体表现出增加的结合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：彼得松德尔曼，克劳迪娅费拉拉科勒，彼得布伦克尔，费奥纳斯图尔特，巴勃罗乌马纳，
申请(专利权)人：格黎卡特生物技术股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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