本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物及其盐和生理学功能衍生物，其中Ｙ是－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ＝ＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ＝ＳＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ＝ＮＲ↑［ｄ］Ｎ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，杂环，－Ｃ＝ＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，杂环或芳基；ｎ是０至８；ｍ是０或１；ｒ是０至３；ｔ是０至３；Ｘ是Ｏ或Ｎ；Ｚ是ＣＨ↓［２］，Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ或单键；Ｚ↑［１］是ＣＯ－Ｒ↑［２］，ＣＳ－Ｒ↑［２］，（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｒ↑［２］或天然氨基酸的侧链；Ｚ↑［２］是ＣＯ－Ｒ↑［２］，ＣＳ－Ｒ↑［２］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｒ↑［３］或天然氨基酸的侧链；Ｚ↑［３］是ＣＯ－Ｒ↑［２］，ＣＳ－Ｒ↑［２］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｒ↑［４］或天然氨基酸的侧链；Ｚ↑［４］是Ｈ，烷基，烷氧基或环烷基；Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此独立地为Ｈ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ↓［２］，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，烷基，环烷基，杂环烷基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷氧基，羟基烷基，羟基烷基氨基，烷基氨基，烷基芳基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫代烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，烷氧基烷基，烷氧基，芳氧基，杂芳基，芳基或卤素。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作药物的通式(I)和/或(VI)的化合物或其盐或生理学 功能衍生物或立体异构体。本专利技术的化合物可用于在哺乳动物，特别 是人中治疗与细胞异常和过度增殖相关的疾病。具体而言，它们可用 于治疗癌症和以细胞过度增殖为特征的疾病。此外，本专利技术的物质尤 其用于治疗如下疾病，在所述疾病中，蛋白酶体，组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶s或其它蛋白酶的抑制导致有益的效果，所述疾病为例如，心肌梗塞，中风及其它再灌注损伤，关节炎，骨质疏松症，银屑 病和其它炎性及自身免疫性疾病，神经性皮炎，银屑病等。另外，公 开了制备所述化合物的方法。
技术介绍
蛋白酶体在细胞功能的调节中起重要作用，在细胞蛋白的泛素依 赖性降解途径中具有主要酶活性。导致过程，如细胞生长和分裂，细胞分化，细胞死亡，信号途径(例如，NF-kB途径)的增量和减量调 节及许多其它细胞活性的蛋白质降解对细胞的生理功能起关键作用。人蛋白酶体是多功能蛋白酶，由三种不同催化活性，胰蛋白酶活性， 糜蛋白酶活性和肽-谷氨酰肽水解酶(post-glutamyl)活性组成，包含在 由28个不同亚基组成的复合体(20S蛋白酶体)内，所述复合体又是 更大的蛋白水解酶复合体(26S蛋白酶体)的一部分，其也包括所有种 类相关蛋白质。D. H. Lee， A. L. Goldberg; Trends in Cell Biology, 8， 1998， 397-403. Groll M， Ditzel 1， Lowe J, Stock D, Bochter M， Huber R; 1997, Nature, 386， 463-471. Adams, J.; Palobella， V. J.; Elloitt， P. J. Invest. New Drugs 2000， 18， 109. Alhnond, J. B.; Cohen, G. M. Leukemia 2002, 16. 433. Weichhold FF, Bryant JL, Pati S, Barabitskaya， Gallo RC, and Reitz Jr., MS; J. of Human Virology，2，5， 1999,261-269. Spaltenstein A.;Leban， J. J.; Huang, J. J.; Reinhardt， K. R.; Viveros， 0. H.; Sigafoos, J.; Crouch, R. Tetrahedron Lett. 1996， 37， 1343。蛋白酶体还通过由免疫系 统细胞表面的MHC复合体为显示加工入侵有机体的蛋白质而在免疫 反应中起重要作用。免疫型蛋白酶体的蛋白水解活性由于交变催化活 性亚基的表达而与组成型蛋白酶体的不同。在制药工业已有许多目的为鉴定蛋白酶体活性调节剂的药物幵发 项目，然而，直到现在，仅肿瘤领域有一种物质(Velcade/Bortezomib) 已经上市，并被批准用于治疗多发性骨髓瘤。目前有其它物质处于临 床开发的各个阶段，然而，这些化合物中大多数都是对蛋白酶体进行 共价修饰的试剂，如Velcade，并且这可能是这些试剂的许多副作用的 原因。在WO 96/13266中，公开了可以用于降低动物细胞的蛋白水解活 性的硼酸酯和酸性化合物。Adams等人公开了类似的化合物(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998 (8)， 333-338. "Potent and selective inhibitors of the proteasome: dipeptidyl boronic acids")。在WO2004/014882中，公开了作为蛋白酶体抑制剂的肽类化合物。Sandrine Aubin， B6n6dicte Martin, Jean-Guy Delcros, Yannick Arlot-Bonnemains, and MichMe Baudy-Floc'h, Journal of medicinical chemistry,第48巻，第1期，330-334公开了一系列设计为具有抗增殖 特性的肼-氮杂拟肽(hydrazine-azapeptoid)的蛋白酶体抑制剂肽模拟 物。在WO2005/016859中，公开了一系列可以通过如抑制蛋白酶体活 性调节细胞'凋亡的硼酸化合物，硼酸及其组合物。Kalliopi Dodou, Rosaleen J. Anderson, W. John Lough, David A.P. Small, Michael D. Shelley and Paul W. Groundwater Bioorganic & Medicinal Chemistry,第13巻，第13期，4228-4237公开了一系列双和 半希夫碱及棉酚，以及显示其抗增殖活性的试验。木瓜蛋白酶家族的人半胱氨酸蛋白酶己被公认为治疗多种疾病， 例如，肌骨骼疾病，各种炎性疾病，包括类风湿性关节炎，骨质疏松 症，动脉粥样硬化和自身免疫性疾病的潜在药物靶点(Y. Yasuda， J. Kaleta， D. Bromme; Adv Drug Deliv Rev.， 57, 2005, 973-93 )。组织蛋白 酶S和其它溶酶体蛋白酶一起在主要组织相容性复合体II类抗原呈递， 特别是在不变链，即与II类复合体结合的伴侣肽的降解中起重要作用 (W. Liu, D.M. Spero; Drugs News Perspect.， 17， 2004， 357-63) 。 lt匕夕卜， 组织蛋白酶S在癌症的传播中的作用尚在讨论中，即，已经显示其促 进了星形细胞瘤中肿瘤细胞的侵入(T. Flannery et al.; American Journal of Pathology, 163， 2003, 175-82)。待由本专利技术解决的问题是提供蛋白酶体，组织蛋白酶S和其它蛋 白酶的备选抑制剂。除了其在治疗癌症方面的活性外，本专利技术的化合物可以用于预防 或治疗很多种疾病，特别是再灌注损伤(例如，心肌梗塞，中风等) 和与T细胞和/或角质形成细胞过度增殖相关的疾病，以及由入侵有机 体，如细菌和寄生物的无限制生长而导致的疾病。目前，对于这些疾病的治疗仅存在一些令人不满意的疗法，其常 常仅部分有效或者仅对患者亚群有效。另外，现有疗法往往伴有严重 不良反应。因此，开发用于治疗这些疾病的优选无不良反应的新的药 物是必然的。本专利技术的目的通过独立权利要求的技术方案而被解决。本专利技术的 其它有利特征，方面和细节在本申请的从属权利要求，说明书，附图 和实施例中显而易见。本专利技术涉及通式(I)和/或(VI)的化合物或其盐或立体异构体，0)其中，Y是-NRaRb， -NRcC=ONRaRb, -NRcC=SNRaRb， -NRcC=NRdNaRb， -C=ONRaRb，杂环或芳基；Ra， Rb, Re， Rd独立地表示H， -CN， -OH，烷氧基，-SH，烷基， 烯基-或炔基硫基，-C02R4'， -C(0)R4'， -S02NR4'， -S(V烷基、-烯基或-炔基，-S02R4'， S03R4'， 本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物，其盐或立体异构体， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｙ是－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ＝ＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ＝ＳＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＮＲ↑［ｃ］Ｃ＝ＮＲ↑［ｄ］Ｎ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－Ｃ＝ＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，杂环或芳基； Ｒ↑［ａ］，Ｒ↑［ｂ］，Ｒ↑［ｃ］，Ｒ↑［ｄ］独立地表示Ｈ，－ＣＮ，－ＯＨ，烷氧基，－ＳＨ，烷基，烯基－或炔基硫基，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４′］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４′］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４′］，－ＳＯ↓［２］－烷基、－烯基或－炔基，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４′］，ＳＯ↓［３］Ｒ↑［４′］，－ＮＯ↓［２］，－ＮＲ↑［４′］Ｒ↑［５′］，烷基－、烯基－或炔基氨基，－Ｎ＝ＣＲ↑［４′］Ｒ↑［５′］，－ＮＲ↑［４′］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４″］，－ＮＲ↑［４′］－ＣＯ－卤代烷基、－烯基或－炔基，－ＮＲ↑［４′］－ＳＯ↓［２］－卤代烷基、－烯基或－炔基，－ＮＲ↑［４′］－ＳＯ↓［２］－烷基、－烯基或－炔基，－ＮＲ↑［４′］－ＣＯ－烷基、－烯基或－炔基，－ＮＲ↑［４′］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］杂环，－Ｃ（ＮＲ↑［４″］）ＮＲ↑［４′］苯并咪唑基，－Ｃ（ＮＲ↑［４″］）ＮＲ↑［４′］苯并噻唑基，－Ｃ（ＮＲ↑［４″］）ＮＲ↑［４′］苯并噁唑基，烷基、烯基或炔基，环烷基、－烯基或－炔基，－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］［Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］］↓［ｒ］ＯＣＨ↓［３］，羟基烷基（烯基，炔基）氨基，羟基环烷基、－烯基或－炔基，羟基烷基、－烯基或－炔基氨基，卤素，卤代烷基、－烯基或－炔基，卤代烷基、－烯基或－炔基氧基，芳基，芳基烷基、－烯基或－炔基，或杂环； Ｒ↑［４′］，Ｒ↑［４″］，Ｒ↑［５′］独立地为Ｈ，卤素，烷基、烯基或炔基，－Ｃ（ＮＲ↑［７］）ＮＲ↑［７′］Ｒ↑［８］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］芳基，－（ＣＨ２）ｎＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，－Ｎ＝ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］，－ＮＲ↑［７］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］，环烷基、－烯基或－炔基，杂环烷基、－烯基或－炔基，卤代烷基、－烯基或－炔基，羟基烷基、－烯基或－炔基，羟基烷基、－烯基或－炔基氨基烷基、－烯基或－炔基，杂芳基，烷基－、烯基－或炔基芳基，或芳基； Ｒ↑［７］，Ｒ↑［７′］，Ｒ↑［８］独立地为Ｈ，卤素，烷基，－烯基或－炔基，环烷基、－烯基或－炔...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰莱班，马丁克拉利克，
申请(专利权)人：四SC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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