一种34-Dimethyl apratoxin A/E的制备方法技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种具有极强抗肿瘤活性的化合物34-Dimethyl apratoxin A/E的制备方法，本发明专利技术以特戊醛为起始原料，经9步反应合成了关键长链脂肪酸片段，经16步线性步骤以合成目的化合物，该发明专利技术与现有技术相比，节省9步反应，方法更为简便，合成路线显著缩短、制备成本降低、绿色经济。

Method for preparing 34-Dimethyl, apratoxin and A/E

The invention belongs to the field of medicine, and relates to a preparation method has strong antitumor activity of compounds 34-Dimethyl apratoxin A/E, the invention uses isovaleraldehyde as the starting material, was synthesized via 9 steps the key of long chain fatty acid fragment by 16 step linear steps to the synthesis of compounds, compared with the existing the invention saves 9 step reaction method is more simple, synthetic route to significantly shorten the preparation, cost reduction, green economy.

【技术实现步骤摘要】
一种34-DimethylapratoxinA/E的制备方法
本专利技术属于医药领域，涉及34-DimethylapratoxinA/E的合成新路线，尤其涉及一种具有极强抗肿瘤活性的化合物34-DimethylapratoxinA/E的制备方法。
技术介绍
现有技术公开了34-DimethylapratoxinA/E为一种具有强烈抑制细胞内分泌型分子共翻译转运过程的活性化合物(JMedChem,2014,57:3011-3029)，具有极强细胞毒活性，对人结肠癌细胞株HCT116的IC50值为1.99nM。目前公开的仅有的一条34-DimethylapratoxinA/E的合成路线包括：目标化合物经一个三肽片段，一个4-氨基-5-巯基戊酸片段和一个7-脯氨酸长链脂肪酸缩合最后大环内酰胺化得到；对于7-脯氨酸长链脂肪酸片段的合成，该合成路线采用特戊醛为原料，经不对称羟醛缩合、叔丁基二甲基硅基保护、还原、羟基活化消除、脱叔丁基二甲基硅基、酯化、烯烃复分解成环、不对称1,4-加成、胺酯交换、对甲氧基苄基保护、还原、羟醛缩合、水解、烯丙基酯保护、三氯乙氧羰基保护、脱对甲氧基苄基、酯化、脱烯丙基酯19步反应以12％的收率得到该片段；对于4-氨基-5-巯基戊酸片段的合成，该合成路线以(D)-半胱氨酸为原料，经酰胺化、还原、wittig反应、还原、水解及亲核取代6步反应以24％的收率完成4-氨基-5-巯基戊酸片段的合成；该合成路线的三肽片段是从N端到C端的顺序依次酰胺化得到；完成三个片段的合成后，该合成路线从7-脯氨酸长链脂肪酸片段出发进行片段的组装，经酰胺化、环合、脱三氯乙氧羰基、脱烯丙基酯、酰胺化、脱烯丙基、脱芴甲氧羰基以及大环内酰胺化完成目标产物的合成(JMedChem,2014,57:3011-3029)，路线如下反应式所示，该反应路线包含27步线性步骤，总产率3％；该合成路线存在如下问题：1.整条路线反应步数过长，使用了大量保护基与脱保护基反应，导致目标产物总产率低；2.合成中间体8的反应使用了价格昂贵的Grubbs催化剂，导致合成成本高；3.合成中间体9的反应使用了剧毒的氰化试剂，使整条合成路线环境不友好；4.合成路线的具体实施底物投料量较小，反应放大后产率得不到保障。以上问题都将导致34-DimethylapratoxinA/E(化合物31)的大量制备成为困难。反应条件：I.D-Proline，Acetone；II.TBSCl，imidazole；III.NaBH4；IV.MsCl；V.t-BuOK；VI.TBAF；VII.VIII.GrubbsG2；IX.MeLi，CuCN；X.Al(Me)3XI.PMBOC(NH)CCl3；XII.DIBAL-H；XIII.D-(N-Ts)-Val，BH3；XIV，LiOH；XV，AllylBr；XVI，TrocCl；XVII，DDQ；XVIII，Fmoc-Pro-OH，Cl3PhCOCl；XIX，Pd(PPh3)4反应条件：I.EDCl，HOBt；II.LiAlH4，III.IV，NaBH4，V，LiOH；VI.AllylBr反应条件：I.25，TMSOTf，lutidine，PyAOPII.TiCl4；III.Zn，NH4OAc；IV.Pd(PPh3)4反应条件：I.Et2NH；II.PyAOP；Et2NHIII.Pd(PPh3)4；IV.Pd(PPh3)4。
技术实现思路
本专利技术目的视为克服现有技术的已报道的合成路线存在的缺点，提供一条高效制备34-DimethylapratoxinA/E的合成路线，并能进行规模制备。具体的，本专利技术提供了一种34-DimethylapratoxinA/E的制备方法，其通过以下合成路线：按下述步骤实施：(1)D-脯氨酸作为催化剂，以特戊醛为起始原料与丙酮发生不对称羟醛缩合反应生成(S)-4-羟基-5,5-二甲基己-2-酮(1)；(2)1在干燥的四氢呋喃中与二异丙基氢化铝-78℃反应5-10小时，酮羰基立体选择性还原为羟基得到(2S,4S)-5,5-二甲基己-2,4-二醇(32)；(3)在无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如三乙胺、三正丁胺、吡啶)存在下，化合物32与二氯亚砜环合制得(4S,6S)-4-叔丁基-6-甲基亚硫酸丙烯酯，之后用三氯化钌高碘酸钠将亚硫酸烯丙基酯氧化为硫酸烯丙基酯得(4S,6S)-4-(叔丁基)-6-甲基硫酸丙烯酯(33)；(4)33与烯丙基铜镁试剂经亲核取代反应生成硫酸氢盐后在酸性条件(例如硫酸、盐酸)下水解生成(3S,5S)-2,2,5-三甲基辛-7-烯-3-醇(34)；(5)在2,4,6-三氯苯甲酰氯条件下，34与Fmoc-L-脯氨酸发生酯化反应得到烯烃35；(6)35用臭氧在-78℃将碳碳双键氧化形成臭氧化物，之后再用还原剂(例如二甲硫醚、三苯基膦)还原成醛(36)；(7)醛36在N-Ts-D-Val与硼烷形成的Lewis酸催化下与1-甲氧基-2-甲基-1-(三甲基硅氧基)丙烯在-78℃条件下发生不对称羟醛缩合反应生成甲酯(37)；(8)37在酸性条件下将甲酯水解成羧酸，更具体的说，37在无机酸(例如硫酸、盐酸)存在下以高沸点溶剂(例如DMF、DMSO、二氧六环、甲苯、吡咯烷酮类)为溶剂在20℃-160℃的温度范围内反应0.5-10小时，水解为羧酸(38)；(9)在缩合剂(例如DCC、EDC、HATU、PyAOP)存在下，N-Boc-S-Trt-D-半胱氨酸与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮缩合得到氨基甲酸酯(39)；(10)39的酮羰基用硼氢化钠乙酸还原体系还原为亚甲基得到氨基酸甲酯(40)；(11)氨基酸甲酯40在高沸点溶剂(例如DMF、DMSO、二氧六环、甲苯、吡咯烷酮类)中，在20℃-160℃的温度范围内反应0.5-10小时脱羧环合，得到内酰胺(41)；(12)41在碱性条件下水解为(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三苯基甲巯基)戊酸(24)。更具体的说41在无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如三乙胺、吡啶)存在下，以低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇)或其他溶剂(例如丙酮、DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类)为溶剂，在20℃-160℃的温度范围内反应0.5-10小时，水解为(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三苯基甲巯基)戊酸(24)；(13)24与烯丙基溴在碱性条件下经亲核取代反应生成(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三苯基甲巯基)戊酸烯丙基酯(25)；(14)25在三氟甲磺酸三甲基硅酯和2,6-二甲基吡啶的条件下脱除叔丁氧羰基，之后与羧酸38在缩合剂PyAOP的条件下缩合形成酰胺42；(15)42在Lewis酸催化下加热环合形成噻唑啉化合物27，更具体的说，在Lewis酸(例如TiCl4、PCl5)存在下以低级卤代烷烃为溶剂(例如二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种34‑Dimethyl apratoxin A/E的制备方法，其特征在于，其包括步骤：⑴：D‑脯氨酸作为催化剂，以特戊醛为起始原料与丙酮发生不对称羟醛缩合反应生成(S)‑4‑羟基‑5,5‑二甲基己‑2‑酮(1)；⑵：化合物1的酮羰基用二异丙基氢化铝立体选择性还原为羟基得到(2S,4S)‑5,5‑二甲基己‑2,4‑二醇(32)；⑶：在碱性条件下化合物32与二氯亚砜环合制得(4S,6S)‑4‑叔丁基‑6‑甲基亚硫酸丙烯酯，之后用三氯化钌高碘酸钠将亚硫酸烯丙基酯氧化为硫酸烯丙基酯得(4S,6S)‑4‑(叔丁基)‑6‑甲基硫酸丙烯酯(33)；⑷：化合物33与烯丙基铜镁试剂经亲核取代反应生成硫酸氢盐后在酸性条件下水解生成(3S,5S)‑2,2,5‑三甲基辛‑7‑烯‑3‑醇(34)；⑸：在2,4,6‑三氯苯甲酰氯条件下，化合物34与Fmoc‑L‑脯氨酸发生酯化反应得到烯烃35；⑹：化合物35用臭氧将碳碳双键氧化形成臭氧化物，之后再用还原剂还原成醛36；⑺：化合物36在N‑Ts‑D‑Val与硼烷形成的Lewis酸催化下与1‑甲氧基‑2‑甲基‑1‑(三甲基硅氧基)丙烯发生不对称羟醛缩合反应生成甲酯37；⑻：化合物37在酸性条件下将甲酯水解成羧酸38；⑼：在缩合剂存在下，N‑Boc‑S‑Trt‑D‑半胱氨酸与2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4,6‑二酮缩合得到氨基甲酸酯39；⑽：化合物39的酮羰基用硼氢化钠‑乙酸还原体系还原为亚甲基得到氨基酸甲酯40；⑾：化合物40脱羧环合，得到内酰胺41；⑿：化合物41在碱性条件下水解为(S)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑5‑(三苯基甲巯基)戊酸(24)；⒀：化合物24与烯丙基溴在碱性条件下经亲核取代反应生成(S)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑5‑(三苯基甲巯基)戊酸烯丙基酯(25)；⒁：化合物25在三氟甲磺酸三甲基硅酯和2,6‑二甲基吡啶的条件下脱除叔丁氧羰基，之后与羧酸38缩合形成酰胺42；⒂：化合物42在Lewis酸催化下加热环合形成噻唑啉化合物27；⒃：化合物27用四三苯基膦钯脱除烯丙基酯制得羧酸28；⒄：化合物29用有机碱脱除Fmoc保护基后与羧酸28缩合制得烯丙基酯30；⒅：化合物30用四三苯基膦钯脱除烯丙基酯后用二乙胺脱除Fmoc保护基，而后进行分子内酰胺化反应制得34‑Dimethyl apratoxin A/E；...

【技术特征摘要】
1.一种34-DimethylapratoxinA/E的制备方法，其特征在于，其包括步骤：⑴：D-脯氨酸作为催化剂，以特戊醛为起始原料与丙酮发生不对称羟醛缩合反应生成(S)-4-羟基-5,5-二甲基己-2-酮(1)；⑵：化合物1的酮羰基用二异丙基氢化铝立体选择性还原为羟基得到(2S,4S)-5,5-二甲基己-2,4-二醇(32)；⑶：在碱性条件下化合物32与二氯亚砜环合制得(4S,6S)-4-叔丁基-6-甲基亚硫酸丙烯酯，之后用三氯化钌高碘酸钠将亚硫酸烯丙基酯氧化为硫酸烯丙基酯得(4S,6S)-4-(叔丁基)-6-甲基硫酸丙烯酯(33)；⑷：化合物33与烯丙基铜镁试剂经亲核取代反应生成硫酸氢盐后在酸性条件下水解生成(3S,5S)-2,2,5-三甲基辛-7-烯-3-醇(34)；⑸：在2,4,6-三氯苯甲酰氯条件下，化合物34与Fmoc-L-脯氨酸发生酯化反应得到烯烃35；⑹：化合物35用臭氧将碳碳双键氧化形成臭氧化物，之后再用还原剂还原成醛36；⑺：化合物36在N-Ts-D-Val与硼烷形成的Lewis酸催化下与1-甲氧基-2-甲基-1-(三甲基硅氧基)丙烯发生不对称羟醛缩合反应生成甲酯37；⑻：化合物37在酸性条件下将甲酯水解成羧酸38；⑼：在缩合剂存在下，N-Boc-S-Trt-D-半胱氨酸与2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮缩合得到氨基甲酸酯39；⑽：化合物39的酮羰基用硼氢化钠-乙酸还原体系还原为亚甲基得到氨基酸甲酯40；⑾：化合物40脱羧环合，得到内酰胺41；⑿：化合物41在碱性条件下水解为(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三苯基甲巯基)戊酸(24)；⒀：化合物24与烯丙基溴在碱性条件下经亲核取代反应生成(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三苯基甲巯基)戊酸烯丙基酯(25)；⒁：化合物25在三氟甲磺酸三甲基硅酯和2,6-二甲基吡啶的条件下脱除叔丁氧羰基，之后与羧酸38缩合形成酰胺42；⒂：化合物42在Lewis酸催化下加热环合形成噻唑啉化合物27；⒃：化合物27用四三苯基膦钯脱除烯丙基酯制得羧酸28；⒄：化合物29用有机碱脱除Fmoc保护基后与羧酸28缩合制得烯丙基酯30；⒅：化合物30用四三苯基膦钯脱除烯丙基酯后用二乙胺脱除Fmoc保护基，而后进行分子内酰胺化反应制得34-Dimethylapr...

【专利技术属性】
技术研发人员：李英霞，尹缛文，张伟，任素梅，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31