具有ACC1蛋白调控作用的五环三萜类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及具有ACC1蛋白调控作用的五环三萜类化合物及其用途。本发明专利技术的化合物能直接作用于ACC1蛋白，发挥抑制肿瘤生长的作用，且抑制作用非常显著。

Three ring terpenoids with ACC1 protein regulation function and uses thereof

The present invention relates to a five ring three terpene compound having the regulation function of ACC1 protein and uses thereof. The compounds of the invention can act directly on the ACC1 protein and play a role in inhibiting tumor growth, and the inhibitory effect is very remarkable.

【技术实现步骤摘要】
具有ACC1蛋白调控作用的五环三萜类化合物及其用途
本专利技术属于药学领域；更具体地，本专利技术涉及具有ACC1蛋白调控作用的五环三萜类化合物及其用途及其在制备抗肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
近20多年来，世界上多数国家结直肠癌(主要是结肠癌)发病率呈上升趋势。随着人们生活水平的提高，饮食习惯与结构的改变，加之人口老龄化趋势影响，我国结直肠癌发病人数和死亡人数也呈增长态势。据统计，我国每年新发病例已超过17万，是我国发病率排第四位的恶性肿瘤性疾病。结直肠癌的中位发病年龄在中国比欧美提前约十年，青年患者比欧美多见，这是结直肠癌在中国的一个特点。结直肠癌的病因尚未完全清楚，目前认为主要是遗传因素、环境因素、免疫因素等综合作用的结果。11羰基-β-乙酰乳香酸的英文全名是：Acetyl-11-keto-β-boswellicacid，简称AkβBA或AKBA，其具有如图1A的结构式。是植物卡式乳香树的胶状树脂-乳香含有的重要成份之一。从天然乳香树提取物中富集纯化AKBA已经描述于国际专利申请WO03/0746，美国专利20030199581以及国际专利申请WO03/077860中。更高纯度的产品可以通过色谱分离以及重结晶的方法而获得。乳香提取物已经在传统的医药中被用作抗炎剂，如对关节炎以及溃疡性结肠炎患者的治疗。另外乳香酸由于其抗增殖作用而受到关注，乳香酸在体外可以抑制几种白血病细胞株，黑素瘤的生长并促进细胞凋亡。但是，现有的乳香酸的抗增殖作用还有待提高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供具有ACC1蛋白调控作用的五环三萜类化合物及其用途及其在制备抗肿瘤的药物中的用途。在本专利技术的第一方面，提供式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗肿瘤的药物；其中，R独立地选自：氢、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素。在一个优选例中，式(I)所示化合物中，R独立地选自：氢、羟基、C1-C2烷基。在另一优选例中，所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐通过靶向结合ACC1蛋白，调控ACC1蛋白功能，抑制肿瘤的生长。在另一优选例中，所述的肿瘤是ACC1过表达或过度活化的肿瘤。在另一优选例中，所述的肿瘤包括：结肠癌，淋巴癌，胰腺癌，肝癌，卵巢癌。在另一优选例中，所述的式(I)化合物通过以下方法制备：以11羰基-β-乙酰乳香酸为原料，将其AcO-基团替换为基团。在另一优选例中，所述的式(I)化合物通过以下方法制备：(i)以11-羰基-β-乙酰乳香酸为原料，与碱反应获得11-羰基-β-乳香酸；和(ii)将11-羰基-β-乳香酸与环己甲酰氯反应，获得式(I)所示化合物。所述的碱包括但不限于：有机碱，例如三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、吗啉、咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑等；无机碱，例如碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等；氨基钠；正丁基锂；二异丙基氨基锂；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯；碱土金属氢氧化物例如氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化钙等；碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯等；碱土金属碳酸盐例如碳酸镁、碳酸钙等；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；离子交换树脂，包括与离子例如钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子、取代的或未取代的铵离子等结合的树脂；以及其他适合的碱。在另一优选例中，所述方法中，步骤(i)包括：在双口瓶中加入acetyl-11-keto-β-boswellicacid(简称AKBA)和氢氧化钾(KOH)，在氮气保护下加入异丙醇作为溶剂；加热回流反应，待反应体系冷却到室温，使用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到白色固体，加入二氯甲烷后加入稀盐酸调节混合体系pH值至酸性；用二氯甲烷萃取水相，收集二氯甲烷溶剂，用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到棕色油状产物，使用石油醚：乙酸乙酯作为洗脱剂，用柱层析法提纯，得到白色固体11-羰基-β-乳香酸(简称KBA)；步骤(ii)包括：将KBA溶于二氯甲烷(含有4-二甲基吡啶)，加入三乙胺和环己基上取代或非取代的环己甲酰氯，冰浴过夜；反应完全后，用碳酸氢钠溶液处理，并用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷溶剂，用无水硫酸镁干燥混合物，旋干溶剂得到白色固体。用石油醚：乙酸乙酯作为洗脱剂，用柱层析法提纯，得到酰化产物3-o-α-cyclohexanoyl-11-keto-β-boswellicacid(简称CKBA)。在本专利技术的另一方面，提供式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐的用途，用于制备靶向结合ACC1蛋白和调控ACC1蛋白的组合物；其中，R独立地选自：氢、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素。在本专利技术的另一方面，提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，所述的药物组合物包含：式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体；其中，R独立地选自：氢、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素。在一个优选例中，所述的药物组合物中，所述的药学上可接受的载体是羧甲基纤维素钠和水混合获得的混悬液。在本专利技术的另一方面，提供一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括：给予需要治疗的对象有效量的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐；其中，R独立地选自：氢、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素。本专利技术的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。附图说明图1：AKBA和CKBA结构式。A，AKBA结构式；B，CKBA结构式(式(II)化合物)。图2：CKBA及AKBA对多种人结肠癌细胞株生长抑制效果。A-B，CKBA及AKBA对人结肠癌细胞株HCT116的抑制效果；C-D，CKBA及AKBA对人结肠癌细胞株Lovo的抑制效果；E-F，CKBA及AKBA对人结肠癌细胞株HT29的抑制效果；G-H，CKBA及AKBA对人结肠癌细胞株SW480的抑制效果。图3：CKBA显著抑制肠炎相关结肠癌模型中结肠肿瘤的生长。A，给予CKBA治疗的小鼠的结肠部位照片；B，给予CMC-Na的小鼠的结肠部位照片；C，分别给予CKBA及CMC-Na的小鼠结肠中的肿瘤大小；纵坐标是肿瘤大小的评分。D，分别给予CKBA及CMC-Na的小鼠结肠中的肿瘤负荷(所有肿瘤大小评分相加后得到的值，为肿瘤大小和个数的综合评分)。图4：CKBA显著抑制结肠癌皮下移植瘤的生长。图5：AKBA和CKBA的生物素标记。图6：AKBA和CKBA共同作用靶点ACC1(其编码基因为ACACA)的鉴定。A，SDS-PAGE分析和银染结果；B，银染差异条带质谱打分结果(部分)。图7：蛋白免疫印迹实验显示AKBA和CKBA作用于ACC1。具体实施方式本专利技术人经过深入的研究，首次揭示一种新的五环三萜结构修饰化合物，其能够有效地治疗肿瘤如结肠癌，通过靶向结合ACC1蛋白来发挥抗肿瘤的作用。在此基础上完成了本专利技术。术语本文所用的术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐的用途，用于制备抑制肿瘤的药物；所述的肿瘤是ACC1过表达或过度活化的肿瘤；

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐的用途，用于制备抑制肿瘤的药物；所述的肿瘤是ACC1过表达或过度活化的肿瘤；其中，R独立地选自：氢、羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R独立地选自：氢、羟基、C1-C2烷基。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，R为氢。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐通过靶向结合ACC1蛋白，调控ACC1蛋白功能，抑制肿瘤的生长。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤包括：结肠癌，淋巴癌，胰...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宏林，白晶，
申请(专利权)人：苏州博创园生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32