The present invention relates to an intermediate compound for the preparation of rosuvastatin calcium, which has the structure as shown in formula (I). The compound is stable, has strong nucleophilic activity and good reaction activity. In addition, the invention also relates to a preparation process suitable for industrialized production of rosuvastatin calcium. This invention provides a preparation method of rosuvastatin calcium as the intermediate compounds, mild reaction conditions, without cryogenic equipment, postprocessing is simple, easy to operate, the intermediate product of olefin of formula (III) stereoselective intermediate compounds shown and high yield, good product quality. High economic benefit.
【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀中间体化合物、制备方法及其用途
本专利技术涉及药物及药物中间体合成领域,具体涉及一种用于制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物以及一条成本低廉、操作简单、经济效益好、适合工业化生产的瑞舒伐他汀钙制备工艺。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙(RosuvastatinCalcium),CAS登记号:147098-20-2,化学名:双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1),分子式:(C22H27FN3O6S)2·Ca,化学结构如式A所示。主要用于高胆固醇血症、血脂代谢紊乱症及单纯高甘油三脂血症的治疗,由于其优秀的药效和安全性,被誉为“超级他汀”,是迄今为止最强效的降脂药物,研究其化学合成方法,具有很高的经济和社会价值。A在现有技术中,瑞舒伐他汀钙的合成工艺大致可分为两类:一是将嘧啶母核上引入醛基,将手性侧链合成为膦盐,再由Wittig反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架,经进一步转化得到瑞舒伐他汀钙盐;另一种是将侧链做成醛基化合物,将嘧啶母核修饰成稳定的叶立德试剂,由此完成Wittig反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架,再进一步转化得到产品。无论是哪一种合成方法,其最终目的是开发出一条适合工业化生产的瑞舒伐他汀钙制备工艺。目前几条比较适合工业化生产的工艺如下。自原研专利US5260440公开了瑞舒伐他汀钙结构及其全合成制备方法,医药界掀起了瑞舒伐他汀钙研究热潮,大量专利相继公开,其中部分专利在原研专利研究的基础上对生产工艺进行多次改进,目前基于该方法的甲酯路线可应用于工业化大 ...
【技术保护点】
一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物,具有如式(Ⅰ)所示结构:
【技术特征摘要】
1.一种用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物,具有如式(Ⅰ)所示结构:式(Ⅰ)中,X为卤素,R1为H或C1~C4烷基。2.根据权利要求1所述的一种中间体化合物(式Ⅰ),其特征在于:所述X为Br,所述Ar为Ph。3.根据权利要求1或2所述的中间体化合物(式Ⅰ),其特征在于:所述R1为H。4.权利要求1所述的中间体化合物(式Ⅰ)的制备方法,其特征在于:以二芳基膦(式Ⅳ)为起始原料,通过与丙烯酸或其衍生物(式Ⅴ)缩合后,再与5-(卤甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶(式Ⅶ)偶联反应制得;式(Ⅴ)、式(Ⅵ)、式(Ⅶ)及式(Ⅰ)中,X为卤素,R1为H或C1~C4烷基。5.权利要求1-3所述的中间体化合物在制备原料药瑞舒伐他汀钙方面的用途。6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于:以所述中间体化合物(Ⅰ)为原料,与式(Ⅱ)所示的侧链进行Wittig反应缩合得到式(Ⅲ)所示的瑞舒伐他汀骨架,式(Ⅲ)所示的中间体化合物再经脱保护基、水解、成盐得到目标化合物瑞舒伐他汀钙;式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中,R2为C1~C6烷基或环烷基。7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于式(Ⅲ)所示的中间体化合物制备过程如下:向有机溶剂中加入所述中间体化合物(式Ⅰ),式(Ⅱ)所示化合物以及碱,升温搅拌反应数小时,反应结束后,淬灭,萃取,萃取液...
【专利技术属性】
技术研发人员:石建祥,潘启娇,丁茂华,龚道新,朱国胜,
申请(专利权)人:安徽美诺华药物化学有限公司,
类型:发明
国别省市:安徽,34
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