一种手性三环酮胺化合物及其合成方法和应用技术

一种手性三环酮胺化合物及其合成方法和应用，本发明专利技术公开了一种式(1)所示的(3

Chiral tricyclic ketone amine compound and synthetic method and application thereof

The invention relates to a chiral tricyclic ketone amine compound and a synthesis method and an application thereof. The invention discloses a formula (1) as shown in the invention (3)

【技术实现步骤摘要】
一种手性三环酮胺化合物及其合成方法和应用
本专利技术属于有机化合物合成工艺应用
，具体涉及一种(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物高效便捷合成方法。
技术介绍
Vinblastine和Vincristine是广泛用于抗癌的药物，它们属于双吲哚生物碱。另外一类单萜吲哚类生物碱—白坚木属生物碱也有很好的生物活性，例如Tabersonine对人体癌细胞系SK-BR-3的抑制作用优于顺铂(Cisplatin)，Jerantinine-E对人体KB细胞有更强的细胞毒性等等。但是他们在自然界中丰度低，提取较困难，这增加了对其生理学和药理学活性方面的研究难度，阻碍了对该类化合物的进一步研究和应用。过去的多数路线只能合成单一的非手性天然产物，并不能实现结构多样性的手性合成。“(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物”是合成白坚木属生物碱的高级中间体，利用后期Fischer吲哚化可以对吲哚环进行结构改造与修饰，进而可以对其进一步的生理学和药理学活性方面的研究。因此专利技术一种“(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物”的不对称合成方法非常重要。在之前“(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物”的合成中主要是非手性的合成，而手性合成只有3例报道；它们有路线冗长，操作不便，无法大量合成等不足之处。本专利技术正好解决了这些问题，实现路线短，操作简单，克级规模合成该化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物的合成方法。所述(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物为手性三环酮胺化合物。所述方法能够从廉价易得的原料出发，为后续实现白坚木属生物碱的规模化生产及构效关系研究提供良好的基础。本专利技术提供的一种新的制备式(1)(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物的方法，该方法通过3-乙基-5-溴-2-吡喃酮(由DL-苹果酸经3步反应得到)和(S)-2,3-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸二叔丁酯(由L-焦谷氨酸经3步反应得到)经[4+2]环加成，脱羧，Pd/C催化氢化环化等5个步骤的反应得到。反应路线如路线(1)所示；具体包括以下步骤：步骤(a)：将式(2)化合物和式(3)化合物溶于有机溶剂中，进行加成反应得到式(4)化合物。步骤(b)：将式(4)化合物溶于三氟乙酸中，进行第一取代反应，得到褐色油状液体5-溴-7-乙基-8-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-(环氧甲烷基)吲哚-2-羧酸；将此油状液体5-溴-7-乙基-8-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-(环氧甲烷基)吲哚-2-羧酸溶于混合溶剂中，加入碳酸氢钠固体和氯甲酸苄酯，进行第二取代反应得到式(5)化合物。步骤(c)：将式(5)化合物、醋酸碘苯和碘溶于有机溶剂中，进行消去反应，得到亚胺阳离子中间体化合物；然后加入三乙基硅氢，进行加成反应得到式(6)化合物。步骤(d)：将式(6)化合物溶于有机溶剂中，加入二异丁基氢化铝，进行第一还原反应得到无色油状液体5-溴-7-乙基-8-羟基-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-(环氧甲烷基)吲哚-1-羧酸苄基酯。将此无色油状液体5-溴-7-乙基-8-羟基-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-(环氧甲烷基)吲哚-1-羧酸苄基酯溶于有机溶剂中，加入Wittig试剂Ph3P＝CHCO2Me，进行第一取代反应得到白色固体(3aR,4R,7R,7aS)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄基酯；将上述白色固体(3aR,4R,7R,7aS)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄基酯溶于有机溶剂中，依次加入三乙胺和Pd/C，同时进行第二还原反应和第二取代反应得到式(7)化合物。步骤(e)：将式(7)化合物溶于第一有机溶剂中，-78℃～-50℃下加入四氢铝锂，升至25℃～70℃回流进行还原反应，得到淡黄色油状液体(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9-醇；将此淡黄色油状液体溶于第二有机溶剂中，-10℃～0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(优选地，0℃下加入戴斯-马丁氧化剂)，升温进行氧化反应，得到式(1)(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物。其中，步骤(a)式(4)化合物的合成中：所述反应的类型为加成反应。所述加成反应的温度为90℃～110℃；优选地为，90℃、100℃、110℃；进一步优选地为，110℃。所述加成反应的时间为24小时～60小时；优选地为，24小时、48小时、60小时；进一步优选地为，60小时。所述加成反应中，所述有机溶剂选自：甲苯、苯、二氯甲烷；优选地为，甲苯。所述加成反应中，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为1:1～2；优选地为，1:1、1:1.2、1:1.5、1:2；进一步优选地，最佳摩尔比为1:1.5。其中，步骤(b)式(5)化合物的合成中：其中，溶于三氟乙酸中反应的类型为第一取代反应。所述第一取代反应的温度为室温(25℃)。所述第一取代反应的时间为3小时～10小时；优选地，为5小时。所述第一取代反应中，三氟乙酸的作用是脱除Boc和t‐Bu，脱除Boc为步骤(d)式(7)化合物的合成做准备，脱除t‐Bu是为步骤(c)式(6)化合物的合成做准备。所述第一取代反应中，式(4)化合物和三氟乙酸的摩尔比为1:5～15；优选地为，1:5、1:10、1:15；进一步优选地，最佳摩尔比为1:10。溶于混合溶剂中进行的反应类型为第二取代反应。所述第二取代反应的温度为室温(25℃)。所述第二取代反应的时间为15小时～20小时；优选地，为15小时。所述第二取代反应中，所述混合溶剂选自：四氢呋喃和水的混合溶剂、丙酮和水的混合溶剂；优选地为，四氢呋喃和水的混合溶剂，四氢呋喃和水的最佳体积比为2:1。所述第二取代反应中，氯甲酸苄酯和碳酸氢钠的摩尔比为1:1～4；优选地，为1:1、1:2、1:4；进一步优选地，最佳摩尔比为1:4。其中，步骤(c)式(6)化合物的合成中：溶于有机溶剂后，进行的类型为消去反应。所述消去反应的温度为25℃～40℃；优选地，为25℃、40℃；进一步优选地，为室温(25℃)。所述消去反应的时间为0.5～2小时；优选地，为0.5小时、1小时、1.5小时、2小时；进一步优选地为，2小时。所述消去反应中，所述有机溶剂选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；优选地，为二氯甲烷。优选地，所述消去反应在8W～200W白炽灯的照射下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(3

【技术特征摘要】
1.一种(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物的制备方法，具体包括以下步骤：步骤(a)：将式(2)化合物和式(3)化合物溶于有机溶剂中，进行加成反应得到式(4)化合物；步骤(b)：将式(4)化合物溶于三氟乙酸中，进行第一取代反应，得到5-溴-7-乙基-8-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-(环氧甲烷基)吲哚-2-羧酸；将5-溴-7-乙基-8-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-(环氧甲烷基)吲哚-2-羧酸溶于混合溶剂中，加入碳酸氢钠固体和氯甲酸苄酯，进行第二取代反应得到式(5)化合物；步骤(c)：将式(5)化合物、醋酸碘苯和碘溶于有机溶剂中，进行消去反应，得到亚胺阳离子中间体化合物；然后加入三乙基硅氢，进行加成反应得到式(6)化合物；步骤(d)：将式(6)化合物溶于有机溶剂中，加入二异丁基氢化铝，进行第一还原反应，得到5-溴-7-乙基-8-羟基-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-(环氧甲烷基)吲哚-1-羧酸苄基酯；将此5-溴-7-乙基-8-羟基-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-4,7-(环氧甲烷基)吲哚-1-羧酸苄基酯溶于有机溶剂中，加入Wittig试剂Ph3P＝CHCO2Me，进行第一取代反应，得到(3aR,4R,7R,7aS)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄基酯；将(3aR,4R,7R,7aS)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄基酯溶于有机溶剂中，加入三乙胺和Pd/C，同时进行第二还原反应和第二取代反应，得到式(7)化合物；步骤(e)：将式(7)化合物溶于有机溶剂中，-78℃～-50℃下加入第一有机溶剂，升至25℃～70℃进行还原反应，得到(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9-醇；将此(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9-醇溶于第二有机溶剂中，-10℃～0℃下加入戴斯-马丁氧化剂，升温进行氧化反应，得到式(1)(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物；反应如路线(1)所示；2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述加成反应的温度为90℃～110℃；所述加成反应的时间为24小时～60小时；式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为1:1～2。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述第一取代反应的温度为室温(25℃)；所述第一取代反应的时间为3小时～10小时；所述第一取代反应中，式(4)化合物和三氟乙酸的摩尔比为1:5～15；所述第二取代反应的温度为室温(25℃)；所述第二取代反应的时间为15小时～20小时；所述第二取代反应中，氯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜雪峰，王能中，杜硕，李东，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31