泊沙康唑杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及式I～式III三种泊沙康唑氧化杂质，公开了这三种杂质的制备方法、结构表征及其作为杂质对照品控制泊沙康唑原料或制剂纯度的用途。

Miconazole impurity and preparation method thereof

The present invention relates to three types of, I, III and three kinds of oxidation impurities, and discloses the preparation method, the structural characterization and the use of controlling the purity of the raw material or the preparation of the medicine as an impurity reference.

【技术实现步骤摘要】
泊沙康唑杂质及其制备方法
本专利技术涉及泊沙康唑的三种杂质及其制备方法。
技术介绍
泊沙康唑2005年10月在欧洲首次上市，商品名为美国FDA于2006年9月批准了泊沙康唑口服混悬液(规格：40mg/mL)，原研企业为先灵葆雅，先灵葆雅被默沙东收购后，默沙东后续开发了泊沙康唑缓释片剂及注射剂。2013年11月及2014年3月美国FDA分别批准泊沙康唑缓释片(规格为100mg/片)和注射液(规格为16.7mL:0.3g)。泊沙康唑适用于因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加的患者包括造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者的侵袭性真菌感染的预防治疗。同时适用于治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病。泊沙康唑的化学结构式如式IV所示：本领域已知，处于对人体给药安全考虑，在一种有效的药物成分(API)产品商业化之前需要由国家和国际的管理建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。通常每种杂质的限量少于约0.15％重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限度明显更低，通常少于0.1％重量比。本领域中也已知，泊沙康唑任何有效成分(API)中的杂质可能来自于API本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。关于泊沙康唑的杂质，文献(Structuralcharacterizationofimpuritiesanddegradationproducts164-177)有过报道，但对于泊沙康唑在氧化降解中形成的氧化杂质，尤其是氮氧化杂质，目前未有涉及。因此，对于泊沙康唑的氧化杂质的制备和表征，对于泊沙康唑原料药和制剂的稳定性研究和质量控制尤为重要。本申请人在泊沙康唑稳定性研究过程中，发现了三种泊沙康唑的氧化杂质，对其色谱行为进行了研究。本专利技术提供了三种泊沙康唑氧化杂质及其制备方法，并对其进行了结构表征。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种泊沙康唑的杂质，即式I化合物，该杂质为1-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃基-3-基)甲氧基)苯基)-4-(4-(1-((2S,3S)-2-羟戊烷基-3-基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)哌嗪基-1，4-氧化物。上述式I化合物在一些实施方案中被分离为具有至少50％的纯度，或者至少60％的纯度，或者至少70％的纯度，或者至少80％的纯度，或者至少90％的纯度，或者至少95％的纯度，或者至少96％的纯度，或者至少97％的纯度，或者至少98％的纯度，或者至少99％的纯度，该纯度一般为HPLC面积归一化的纯度。本专利技术提供一种制备式I化合物的方法，包括：将泊沙康唑在氧化剂作用下，在溶剂中反应得到式I化合物。其中溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环，乙酸乙酯、二甲亚砜、甲苯、乙醇、水中的一种或几种。其中氧化剂包括但不限于过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸中的一种或几种。其中反应温度没有特殊要求，能制备得到杂质I～III的温度范围均可，优选10℃～溶剂沸点。反应时间没有特殊要求，可根据TLC或HPLC监测反应进程。更进一步的，为帮助泊沙康唑溶解，也可以向反应体系中加浓盐酸。本专利技术的另一目的是提供一种泊沙康唑的杂质，即式II化合物，该杂质为1-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃基-3-基)甲氧基)苯基)-4-(4-(1-((2S,3S)-2-羟戊烷基-3-基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)哌嗪基1-氧化物。上述式II化合物在一些实施方案中被分离为具有至少50％的纯度，或者至少60％的纯度，或者至少70％的纯度，或者至少80％的纯度，或者至少90％的纯度，或者至少95％的纯度，或者至少96％的纯度，或者至少97％的纯度，或者至少98％的纯度，或者至少99％的纯度，该纯度一般为HPLC面积归一化的纯度。本专利技术提供一种制备式II化合物的方法，包括：将泊沙康唑在氧化剂作用下，在溶剂中反应得到式II化合物。其中溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环，乙酸乙酯、二甲亚砜、甲苯、乙醇、甲醇、水中的一种或几种。其中氧化剂包括但不限于过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸中的一种或几种。其中反应温度没有特殊要求，能制备得到杂质I～III的温度范围均可，优选10℃～溶剂沸点。反应时间没有特殊要求，可根据TLC或HPLC监测反应进程。更进一步的，为帮助泊沙康唑溶解，也可以向反应体系中加盐酸。更进一步的，为简化后处理，反应结束后可加碱将溶液调pH值至8～9，其中，所述碱选自氢氧化钠溶液。本专利技术还有一个目的是提供一种泊沙康唑的杂质，即式III化合物，该杂质为4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃基-3-基)甲氧基)苯基)-1-(4-(1-((2S,3S)-2-羟戊烷基-3-基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯基)哌嗪基-1-氧化物。上述式III化合物在一些实施方案中被分离为具有至少50％的纯度，或者至少60％的纯度，或者至少70％的纯度，或者至少80％的纯度，或者至少90％的纯度，或者至少95％的纯度，或者至少96％的纯度，或者至少97％的纯度，或者至少98％的纯度，或者至少99％的纯度，该纯度一般为HPLC面积归一化的纯度。本专利技术提供一种制备式III化合物的方法，包括：将泊沙康唑在氧化剂作用下，在溶剂中反应得到式III化合物。其中溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环，乙酸乙酯、二甲亚砜、甲苯、乙醇、甲醇、水中的一种或几种。其中氧化剂包括但不限于过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸中的一种或几种。其中反应温度没有特殊要求，能制备得到杂质I～III的温度范围均可，优选10℃～溶剂沸点。反应时间没有特殊要求，可根据TLC或HPLC监测反应进程。更进一步的，为帮助泊沙康唑溶解，也可以向反应体系中加浓盐酸。本专利技术采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且，反应产物收率高、纯度高。并且，上述式I～式III化合物可以作为杂质对照品控制泊沙康唑原料或制剂的纯度。附图说明图1：杂质I、II、IIIHPLC检测图谱图2:化合物II核磁共振HMBC图谱图3:化合物III核磁共振HMBC图谱具体实施方式本专利技术将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本专利技术的限制。杂质I、II、III的制备实施例1：将泊沙康唑(1.5g)悬浮于水(20.0mL)中，加入乙醇(10.0mL)，使用浓盐酸调pH值至1～2，加入30％过氧化氢(2.0mL)，于15～30℃下搅拌2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物：2.一种式II化合物：3.一种式III化合物：4.一种制备式I化合物的方法，其特征在于：将泊沙康唑在氧化剂作用下，在溶剂中反应得到式I化合物，5.一种制备式II化合物的方法，其特征在于：将泊沙康唑在氧化剂作用下，在溶剂中反应得到式II化合物，6.一种制备式III化合物的方法，其特征在于：将泊沙康唑在氧化剂作用下，在溶剂中反应得到式III化合物，7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中氧化剂选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱溪，苗兴亮，李雯，张连第，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，南京先声东元制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32