一种拓扑异构酶I抑制剂的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种拓扑异构酶I抑制剂即下(V)哌嗪(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑苯基异喹啉的合成方法，该合成方法的总合成路线如下：

Synthesis method of topoisomerase I inhibitor

The invention relates to a topoisomerase I inhibitor (V) piperazine (i.e. 4 methylpiperazine 1 base) synthesis method 3 phenyl isoquinoline, total synthesis route of the synthesis method is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种拓扑异构酶I抑制剂的合成方法
本专利技术涉及一种含氮稠环化合物的合成方法，特别地涉及一种拓扑异构酶I抑制剂即哌嗪(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基异喹啉的合成方法，属于药物化学

技术介绍
CWJ-a-5是今年来广受关注的一种药物，其化学名称为哌嗪(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基异喹啉，其结构式如下：大量的研究证明，该化合物是一种拓扑异构酶I抑制剂，其可以用来抑制多种肿瘤细胞，从而具有良好的抗肿瘤药物活性，其对多种肿瘤细胞系具有高抑制效果，且毒性很小，从而在肿瘤治疗和研究领域具有良好的前景和应用潜力。正是由于该化合物的良好药物活性，科研工作者对其合成方法进行了大量的深入研究，并取得了诸多成果，例如：Won-JeaCho等人(“SynthesisofNew3-Arylisoquinolinamines:EffectonTopoisomeraseIInhibitionandCytotoxicity”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，4451-4454)公开了CWJ-a-5及其类似物的一种合成方法，其反应路线如下：其中，当R1-R2为H，而R3为4-甲基哌嗪-1-基时，即可得到所述CJW-a-5。Won-JeaCho等人(“SynthesisandBiologicalEvaluationof3-ArylisoquinolinesasAntitumorAgents”，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，1998，8，41-46)公开了CJW-a-5及其类似物的合成方法，其反应路线如下：如上所述，现有技术中公开了该拓扑异构酶I抑制剂即哌嗪(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基异喹啉的多种合成方法，然而对于该化合物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要，一方面，这对于该化合物的合成多样性具有重要的意义，另一个方面，对于其合成方法的拓展和路线优化液具有重要的意义，更是目前拓扑异构酶I抑制剂领域研究中的热点和重点，是本专利技术得以完成的动力所在和基础所倚。
技术实现思路
如上所述，为了寻求拓扑异构酶I抑制剂即哌嗪(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基异喹啉的新型合成方法，本专利技术人进行了大量的深入研究，在付出创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术涉及一种拓扑异构酶I抑制剂即下式(V)化合物哌嗪(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基异喹啉的合成方法，所述方法包括步骤S1，所述步骤S1为：在反应溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性添加剂和4-二甲氨基吡啶的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)异喹啉酮化合物，其中，R为C1-C6烷基；M为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，所述含氮配体为下式L1-L4中的任意一种，所述含氮配体最优选为L1。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，所述酸性添加剂为三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，所述反应溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、水、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基乙酰胺(DMA)、苯、乙醇或甲苯中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为四氢呋喃(THF)。其中，所述反应溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比并没有严格的限定，但优选式(II)化合物过量，例如两者的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，所述式(I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.3。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，以毫摩尔(mmol)计的所述式(I)化合物与以体积毫升(ml)计的酸性促进剂的比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.75或1:0.1。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，所述式(I)化合物与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.7-1，例如可为1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，反应温度为60-100℃，例如可为60℃、80℃或100℃。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，反应时间为10-25小时，例如可为10小时、15小时、20小时或25小时。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应体系冷却至室温，并将其中和至pH值为中性(这是常规技术手段，不再赘述)，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到所述式(III)化合物。在本专利技术的所述式(V)化合物合成方法的步骤S1中，该步骤S1通过独特的反应底物、催化剂、含氮配体、酸性添加剂和4-二甲氨基吡啶以及反应溶剂等的综合选择与相互作用，从而以良好的产率得到了式(III)异喹啉酮化合物，为该异喹啉酮化合物的全新合成以及后续式(V)化合物的合成提供了更为形式多样的中间体，具有良好的研究价值和应用潜力。在本专利技术的式(V)化合物的合成方法中，在所述步骤S1之后，进行步骤S2，所述步骤S2为：将式(III)化合物与三氯氧磷在50-60℃下搅拌反应5-6小时，冷却，经旋转蒸发仪浓缩，加入乙酸乙酯萃取剩余残渣，将有机相转移至分液漏斗中，依次用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到为白色固体的下式(IV)化合物，在所述步骤S2中，以毫摩尔(mmol)计的所述式(III)化合物与以毫升(ml)计的的比为1:4-8，例如可为1:4、1:6或1:8。在本专利技术的式(V)化合物的合成方法中，在所述步骤S2之后，进行步骤S3，所述步骤S3为：在有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)中，在碳酸钾存在下，式(IV)化合物与N-甲基哌嗪加热回流反应5-8小时，后处理得到所述式(V)化合物。在所述步骤S3中，有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可选择合适的用量，在此不再进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(V)化合物哌嗪(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑苯基异喹啉的合成方法，

【技术特征摘要】
1.一种下式(V)化合物哌嗪(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基异喹啉的合成方法，所述方法包括步骤S1，所述步骤S1为：在反应溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性添加剂和4-二甲氨基吡啶的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)异喹啉酮化合物，其中，R为C1-C6烷基；M为碱金属元素。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中，所述含氮配体为下式L1-L4中的任意一种，所述含氮配体最优选为L1。4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中，所述酸性添加剂为三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。6.如权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄义星，吴爱悯，张月雷，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：浙江,33