式（Ⅰ）的ＨＣＶ复制抑制剂、其Ｎ－氧化物、盐和立体化学异构形式，其中各虚线（由－－代表）代表任选的双键；Ｘ为Ｎ、ＣＨ，且当Ｘ带有双键时，Ｘ为Ｃ；Ｒ↑［１］为芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的５元或６元单环或９元－１２元双环杂环环系统，其中所述环系统含有一个氮和任选１－３个另外的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，其中其余的环成员是碳原子；其中所述环系统中的任何碳或氮环原子上可任选被１、２、３或４个取代基取代；Ｌ为直键、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷二基－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［４ａ］－或－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［４ａ］Ｃ↓［１－４］烷二基－；Ｒ↑［２］为氢、－ＯＲ↑［５］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［５］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［４ｃ］、－ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－ＮＨＲ↑［４ｃ］、－ＮＲ↑［４ａ］ＳＯ↓［ｐ］ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－ＮＲ↑［４ａ］ＳＯ↓［ｐ］Ｒ↑［７］或Ｂ（ＯＲ↑［５］）↓［２］；Ｒ↑［３］为氢，其中Ｘ为Ｃ或ＣＨ，Ｒ↑［３］也可为Ｃ↓［１－６］烷基；ｎ为３、４、５或６；ｐ为１或２；芳基为苯基、萘基、茚满基或１，２，３，４－四氢萘基，它们各自可任选被１、２或３个取代基取代；Ｈｅｔ为含１－４个杂原子的５元或６元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂原子各自独立选自氮、氧和硫，所述杂环任选与苯环稠合，其中Ｈｅｔ基团整体可任选被１、２或３个取代基取代；含化合物（Ⅰ）的药用组合物和制备化合物（Ⅰ）的方法。还提供了式（Ⅰ）的ＨＣＶ抑制剂和利托那韦的可生物利用联合药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙型肝炎病毒的大环抑制剂本专利技术涉及对丙型肝炎病毒(HCV)复制具有抑制活性的大环化合 物。它还涉及含作为活性成分的这些化合物的组合物，和制备这些化 合物和组合物的方法。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因，已成为相当多的医 学研究的重点。HCV是丙型肝炎病毒(/2ep"c/Wmy)属病毒黄病毒科 (H(TwWr/cfae)中的成员，与黄病毒(/7aWWmy)属密切有关，黄病毒属包 括涉及人类疾病的多种病毒例如登格病毒和黄热病毒；并与动物鼠疫 病毒(^e劝Wmy)家族有关，该家族包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。 HCV是正义单链RNA病毒，具有约9,600碱基的基因组。该基因组 含有5'和3'未翻译区域，该区域中具有RNA 二级结构和编码约 3,010-3,030氨基酸的单聚蛋白的中心可读框。该聚蛋白编码10种基 因产物，这些产物通过协调(orchestrated)系列由宿主和病毒蛋白酶介 导的共翻译和翻译后内切蛋白酶解性卵裂，由前体聚蛋白产生。具有 病毒结构的蛋白含有核心核壳蛋白和两种包膜糖蛋白El和E2。非结 构(NS)蛋白编码某些必需病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)和未 知功能的蛋白。病毒基因组复制通过依赖RNA的RNA聚合酶介导， 由非结构蛋白5b (NS5B)编码依赖RNA的RNA聚合酶。除聚合酶外， 还证实，在双功能NS3蛋白中编码的病毒解旋酶和蛋白酶功能对于 HCVRNA复制必不可少。除NS3丝氨酸蛋白酶外，HCV还编码NS2 域中的金属蛋白酶。初期急性感染后，绝大数感染个体发展为慢性肝炎，因为HCV 在肝细胞中优先复制，但不是直接细胞病原性。尤其是，缺乏有力的 T淋巴细胞应答和病毒突变的高度倾向性似乎促进慢性感染率上升。 慢性肝炎可发展为肝纤维化，导致肝硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。有6种主要HCV基因型和多于50种亚型，它们分布在不同的地 区。在欧洲和美国，1型HCV是主要的基因型。HCV的广泛遗传异 种性有重要的诊断和临床意义，它可解释难以开发疫苗和缺乏治疗反 应的原因。可通过与污染的血液或血制品接触例如输注血液或使用静脉内 药物，传染HCV。引入用于血液筛选的诊断试验后，导致输注后HCV 发生率趋势下降。但是，由于緩慢向晚期肝病发展，已发生的感染将 在几十年内 一直是严重的医疗和经济负担。目前的HCV疗法基于(聚乙二醇化)a-干扰素(IFN-a)与利巴韦林 联用。该联合疗法在40%以上感染基因型1病毒的患者和约80%感染 基因型2和3的患者中产生持续滤过性(virologic)应答。除了对1型 HCV的有限效力以外，该联合疗法还具有明显副作用，在许多患者中 耐受性差。主要副作用包括流感样症状、血液异常和神经精神异常症 状。因此，需要更有效、便利和耐受性更好的治疗。近来，两种肽类似物(p印tidomimetic) HCV蛋白酶抑制剂作为临 床候选药物，即在WO 00/59929中公开的BILN-2061和在 WO-03/87092中公开的VX-950引起关注。多种类似的HCV蛋白酶抑 制剂也已在专业和专利文献中公开。显而易见，緩释递药的BILN-2061 或VX-950选择对相应药物耐药的HCV突变株，即所谓的逃避药物突 变林。这些逃避药物突变抹在HCV蛋白海基因组，尤其D 168V、 D 168A和/或A156S中具有特征性突变。因此，需要具有不同抗病毒才莫 式的其它药物为治疗失败的患者4是供治疗选择，甚至对于 一 线治疗， 多药物联合疗法可能是未来的标准。使用HIV药物和fflV蛋白酶抑制剂的经验尤其还强调，最适度 下的药代动力学和综合剂量方案迅速导致疏忽的依从性减退。这又意 味着在一天的大部分时间中，HIV方案中的相应药物的24小时波谷 浓度(最小血浆浓度)经常低于IC9o或ED9o阈值。据认为，至少ICso,更具体地说IC9o或ED9o的24小时波谷水平对于减緩逃避药物突变林发育是必不可少的。如何实现达到这种波谷水平必需的药代动力学和 药物代谢给药物设计提出了严峻的挑战。现有技术中的具有多肽^t的HCV蛋白酶抑制剂的强类似肽性质给有效剂量方案造成药代动力学 障碍。需要可克服目前HCV疗法的缺点例如副作用、效力有限、出现 耐药性和缺乏依从性的HCV抑制剂。WO 05/010029公开了氮杂肽大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂； 用于给予感染HCV的患者的含前述化合物的药用组合物；和通过给 予含本专利技术化合物的药用组合物治疗HCV感染患者的方法。本专利技术涉及HCV复制抑制剂，它们的引人之处不仅在于它们的 HCV抑制剂活性，而且还在于它们的优良细胞通透性和伴随的生物利 用度。本专利技术涉及可由式(I)代表的HCV复制抑制剂、其N-氧化物、盐 和立体化学异构形式其中各虚线(由....代表)代表任选的双4定；X为N、 CH，且当X带有双键时，X为C;R1为芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5元或6元单环或9元-12元双环杂环环系统，其中所述环系统含1个氮和任选1-3个选 自氧、硫和氮的另外的杂原子，且其中其余环成员为碳原子；其中所 述环系统中的任何碳或氮环原子上可任选被l、 2、 3或4个取代基取 代，所述取代基各自独立选自Cw环烷基、芳基、Het、 -C(=0)-NR4aR4b、 -C(O)R6、 -0;=0)01153和任选被以下基团取代的d.e烷基Cw环烷 基、芳基、Het、 -C(=0)NR4aR4b、 -NR4aR4b、 -C(=0)R6、 -NR4aC(=0)R6、 -NR4aSOpR7、 -SOpR7、 -SOpNR4aR4b、 -C(-O)OR5或-顺4&0;=0)01^; 且其中杂环的任何碳原子上的取代基还可选自-OR8、 -SR8、囟基、多 卤基-C"烷基、氧代基、硫基(thio)、氰基、硝基、叠氮基、-NR4aR4b、 -NR4aC(=0)R6 、 -NR4aSOpR7、 -SOPR7、 -SOpNR4aR4b、 -C(=0)OH和 -NR4aC(=0)OR5a;l为直键、-o-、 -o-cm烷二基、-o-c(-o)曙、-0-0;=0)->01气或-0-C(=0)-NR4aCM烷二基-;R2代表氢、-OR5、 -C(=0)OR5、 -C(O)R6、 -C(=0)NR4aR4b、 -C(=0)NHR4c、 -NR4aR4b、 -NHR4c、擺4$0,、41) 、 -NR4aSOpR7或 B(OR5)2;W为氢，且在X为C或CH时，R 也可为d—6烷基； n为3、 4、 5或6; p为1或2;R"和R"各自独立为氢、任选被以下基团取代的C3一7环烷基、芳 基、Het、 Cw烷基卤基、Cw烷氧基、氰基、多卤代CM烷氧基、 Cw环烷基、芳基或Het;或R"和R"与它们连接的氮原子结合在一 起形成吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、4-Cw烷基哌溱基、4-d—6烷基羰 基-哌溱基和吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C]—6烷基 取代；R"为Cw环烷基、芳基、Het、 -0《3-7环烷基、-O-芳基、-O-Het、Cw烷基或Cw烷氧基，其中所述d-6烷基或Cw烷氧基可各自任选被以下基团取代-C(=0)OR5、 Cw环烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下式的化合物、其Ｎ－氧化物、加成盐和立体化学异构形式 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 各虚线（由．．．．代表）代表任选的双键； Ｘ为Ｎ、ＣＨ，且当Ｘ带有双键时，Ｘ为Ｃ； Ｒ↑［１］为芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的５元或６元单环或９元－１２元双环杂环环系统，其中所述环系统含有１个氮和任选１－３个选自氧、硫和氮的另外的杂原子，且其中其余的环成员为碳原子；其中所述环系统在任何碳或氮环原子上可任选被１、２、３或４个取代基取代，所述取代基各自独立选自Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、Ｈｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［５ａ］和任选被以下基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基：Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、Ｈｅｔ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［４ａ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［４ａ］ＳＯ↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＳＯ↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＳＯ↓［ｐ］ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［５］或－ＮＲ↑［４ａ］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［５ａ］；且其中所述杂环的任何碳原子上的取代基也可选自－ＯＲ↑［８］、－ＳＲ↑［８］、卤基、多卤基－Ｃ↓［１－６］烷基、氧代基、硫基、氰基、硝基、叠氮基、－ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－ＮＲ↑［４ａ］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［４ａ］ＳＯ↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＳＯ↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＳＯ↓［ｐ］ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ和－ＮＲ↑［４ａ］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［５ａ］； Ｌ为直键、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷二基－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［４ａ］－或－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［４ａ］Ｃ↓［１－４］烷二基－； Ｒ↑［２］代表氢、－ＯＲ↑［５］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［５］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［４ｃ］、－ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－ＮＨＲ↑［４ｃ］、－ＮＲ↑［４ａ］ＳＯ↓［ｐ］ＮＲ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］、－ＮＲ↑［４ａ］ＳＯ↓［ｐ］Ｒ↑［７］或Ｂ（ＯＲ↑［５］）↓［２］； Ｒ↑［３］为氢，且在Ｘ为Ｃ或ＣＨ时，Ｒ↑［３］也可为Ｃ↓［１－６］烷基； ｎ为３、４、５或６； ｐ为１或２； Ｒ↑［４ａ］和Ｒ↑［４ｂ］各自独...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：HA德科克，PJMB拉博伊森，A塔里，KA西门，KM尼尔森，BB萨穆尔森，AAK罗森奎斯特，D安拓诺夫，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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