本发明专利技术涉及ＩＬ－１７Ａ和ＩＬ－１７Ｆ的拮抗剂。本发明专利技术的拮抗剂仅基于ＩＬ－１７ＲＣ或基于ＩＬ－１７ＲＣ和ＩＬ－１７ＲＡ（“ＩＬ－１７ＲＣ／ＩＬ－１７ＲＡ”）。这类拮抗剂可用于阻断、抑制减少、拮抗或中和ＩＬ－１７Ｆ和／或ＩＬ－１７Ａ的活性。ＩＬ－１７Ａ和ＩＬ－１７Ｆ是与炎性过程和人类疾病有关的细胞因子。ＩＬ－１７ＲＡ是ＩＬ－１７Ａ的受体，ＩＬ－１７ＲＣ是ＩＬ－１７Ａ和ＩＬ－１７Ｆ的共同受体。本发明专利技术包括可溶性的ＩＬ－１７Ａ和ＩＬ－１７Ｆ拮抗剂，以及使用这类拮抗剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-17A和IL-17F拮抗剂以及使用所述拮抗剂的方法
技术介绍
细胞因子是介导多种生物学效应的可溶性小蛋白质，所述生物学效应包括 对多种细胞类型的生长和分化的调节(参见例如，Arai ef a/.， J/z/h/. "/oc力e瓜i"义783 (1990); Mosmann， C〃,r, iaaz7朋o人J: 311 (1991);Paul and Seder, 7《241 (1994))。属于细胞因子的蛋白质包括白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肺瘤坏死因子和其他的调节性分子。例如，人 类白细胞介素-17是一种刺激白细胞介素-6、胞内粘附M1、白细J!&^^素-8、 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和前列腺素E2的表达的细胞因子，它还参与了 CD34+造血前体选择成熟为嗜中性粒细胞的过程(Yao W a/.， / /鹏朋o/. Ji^ 5483 (1995); Fossiez ef a丄，/ ^r; . #ed J《J : 2593 (1996))。结合细胞因子的受体通常由一种或多种膜内在蛋白质构成，它们以高亲和 力结合细胞因子，并将这一结合事件通过某些受体亚基的胞质部分传导至细 胞。基于各种细胞因子受体的^卜配体结合结构域的相似性，可以将^4t细胞 因子受体分为几类。已经证实的一些细胞因子及其受体的体内活性，表明了 ，的细胞因子、 细胞因子受体、细胞因子激动剂和细胞因子拮抗剂具有临床应用前景，并且也 表明需要这些其他的细胞因子、细胞因子受体、细胞因子激动剂和细胞因子拮 抗剂。例如，已经证实的促炎细胞因子家族的体内活性，表明了促炎衬的拮 抗剂具有多种临床应用前景，并且樣明需要这些促炎衬的拮抗剂。附图说明图lA和lB是人类IL-17RCxl (SEQ ID NO: 2)的外显子结构的示意图。对于密 码子被外显子/内^接头掩^的那些氨基酸，已除去接头部分以将完整的密 码子包含在内。图2A和2B是人类IL-17RCx4(SEQ ID NO: 166)的外显子结构的示意图。 图3是人类IL-17RA(SEQ ID NO: 21)的外显子结构的示意图。6图4A和4B是本文所述的位于SEQ ID NO: 157和158中的一种本专利技术怖^的可 溶性多肽的外显子结构的示意图。这一可溶性多肽既包括来自人类 IL-17RA(SEQ ID N0:21)的外显子,也包括来自人类IL-17RCxl (SEQ ID NO: 2) 的外显子。图5是使用实施例34所述方法进行的一种典型测定的结果的示意图。该图 ^)Prizffl软件程序生成的。Y值卩化标准化的MFI值，所述标准化过程是将只 有配体的孔的MFI值设为最大值(100 0 ，将没有S己体/没有可溶性受体的对照孔 的MFI值设为最小值(OW,由此表示配体与细胞的结合百分比。用软件计算了 每条曲线的IC50值。M实施方式本专利技术通过提，炎细胞因子IL-17A和IL-17F的拮抗剂满足了上述需要。 糾而言，所述促炎细胞因子IL-17A和IL-17F具有高度的序列相似性，并具有 许多共同的生物学性质，而JL^由激活的T细胞产生。它们都作为可^U^^种 自身免疫性和炎性疾病进程的因子，所述疾病包括类风湿性关节炎和哮喘。事 实上在一些/v类疾病的小鼠模型中，能够抑制IL-17A功能的试剂显著降低了疾 病的发病率和严重程度。IL-17A通过与其同源受体IL-17受体(IL-17R)相互作 用而介导其效应，但是还未识别到IL-17F的受体。以前我们已经报菱了 IL-17RC 是IL-17A和IL-17F二者的受体，并且以相近的高亲和力与二者结合。另一方面， IL-17R以高亲和力与IL-17A结合，但仅以非常低的亲和力与IL-17F结合。与上 述报道相一致的是，已显示可溶形式的IL-17R在表达^—种受体的细胞中阻断 IL-17A的结合和信号传导，但是它不会千扰IL-17F与IL-17RC的结合或IL-17F 对IL-17RC的作用。既然有人已经提出IL-17A千预可以作为对一些自身免疫性疾病的有效疗 法，那么4吏用能够阻断、抑制、减少、拮抗或中和IL-17A和/或IL-17F的活性的本专利技术的拮抗剂应该能够比仅耙向这两种细胞因子之一的疗法更异阮势，所 ii4^专利技术的拮抗剂包括可溶性的IL-17RC和IL-17RC/IL-17RA受体。本专利技术还提供了上迷拮抗剂用于炎性疾病的用途，以;M目关组合物和方法。A)综述的表现或结果，所述生物途径在正常生理M下对于下述过程非常重要:对损 害或损伤的应答，对损害或损伤的起始修复，以及对于外来的器官产生先天或 后天的防御。当上述正常生理途径导致附加的损害或损伤时就^JL生疾病或病 症，所述损害或损伤可能直接与应答的强度相关，或作为异常调节或it^刺激 的结果，或作为自身的反应，或;Ul述方式的组合。虽然上述疾病的发生通常会涉及多个步骤的途径，并通常会涉及多种不同 的生物系统/途径，但是对上述一种或多种途径中的关统泉进行干预仍可具有 ^j^性或治疗性效果。治疗性干预可以通过拮抗有害过程/途径或刺激有利过 程/途径而进行。已经知道并已广^JW究过许多免疫相关疾病。这类疾病包括免疫介导的 炎性疾病(例如类风湿性关节炎、免疫介导的肾脏疾病、肝胆管疾病、炎性肠 病(I则、银屑病和哮喘)、非免疫介导的炎性疾病、传染性疾病、免疫缺陷性 疾病、瘤形成等。T淋巴细胞(T细胞)是哺乳动物的免疫应答的一个重要部分。T细胞识别由的抗原。所述抗原与MHC^"—^^现于抗原呈递细胞、病^感染的细胞、癌 症细胞、移植物等的表面。T细胞系统会清除这些可能对宿主哺乳动物的M 产生威胁的改变过的细胞。T细胞包括辅助T细胞和细^^性T细胞。辅助T细胞 在识别到抗原呈递细胞上的抗原一MHC复合物后会大量增殖。辅助T细to分泌 多种细胞因子，即淋巴因子，它们在B细胞、细I&^性T细胞和多种参与免^1 答的其他细胞的激活中起关键性作用。在体液和细胞介导的免疫应答中的一个关键事件是辅助T细胞的激活和克 隆扩增。辅助T细胞的激活过禾1^始于T细胞受体(TCR) —CD3复合物与抗原呈递 细g面上的抗原一MHC的相互作用。这一相互作用介导了一系列,的生物 化学事件并导致IL-2的高亲和性受体沐时是IL-4的高亲和性受体)的表达，所 述级联的生物化学事件谤导静息的辅助T细胞进入细胞周期(G0期转变至G1 期)。激活的T细胞经过增殖和分化周期，成为记忆细M效应细胞。除了通过TCR介导的信号"卜，1细胞的激活还涉及由抗原呈递细|&#^丈的 细胞因子诱导的或通过与抗原呈递细胞和T细胞上的膜结合分子的相互作用诱 导的另外的共刺激。已显示细胞因子IL-l和IL-6可提供共刺激信号。另夕卜，抗 原呈递细胞表面Ji^达的B7分子与T细胞表面Ji^达的CD28和CTLA-4分子之间的相互作用也导致T细胞的激活。激活的T细j^4达更多数量的细胞粘附分于， 例如ICAM-1、整联蛋白、VLA-4、 LFA-1、 CD56等等。在混合淋巴细胞培养物或混合淋巴细胞M (MLR)中的T细胞增殖是一种 化合物刺激免疫系统的能力的公认指标。在多种免^答中，炎症细M润受 伤或感染的位置。迁移细胞可为本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离的可溶性多肽，包括至少一个来自ＩＬ－１７ＲＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）的外显子和至少一个来自ＩＬ－１７ＲＣ的外显子。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SD莱文，MW里克森，Z高，KE刘易斯，J比尔斯伯勒，DW塔夫特，
申请(专利权)人：津莫吉尼蒂克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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