本发明专利技术提供了用于治疗实体或者造血系统恶性疾病的ＩＬ－１７结合分子，特别是人ＩＬ－１７的抗体，更特别是人ＩＬ－７的人抗体，其中重链和轻链的高变区具有所定义的氨基酸序列。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及免疫治疗，并且更具体地提供了 IL-17结合分子在治疗增 生性疾病，特别是实体恶性增生疾病或者造血系统的增生性疾病中的用途。
技术介绍
IL-17(存在于例如类风湿性关节炎(RA)中的T细胞衍生的细胞因子) 起促炎细胞因子的作用，特别是与IL-1和TNF-a结合时起促炎细胞因子 的作用，并且IL-1和IL-17的阻断在体内对炎症和骨破坏具有协同作用。 IL-17不当的或者过度的产生与多种疾病和紊乱的病理学有关，所述的疾 病和紊乱例如类风湿性关节炎，骨关节炎，骨M物的;f^动，急性嫁接物排斥、败血病，败血性或者内毒素性休克、变态反应，哞喘，骨丢失、银 屑病，局部缺血、系统性硬化病，中风和其它炎症疾病。IL-17的抗体已 经被提议用于治疗IL-17介导的疾病和紊乱，参见例如WO 95/18826以及 其引言中的讨论。
技术实现思路
根据本专利技术目前已经发现IL-17结合分子可用于抑制某些实体和造血 系统恶性疾病的^A。因此，在第一方面，本专利技术提供了 IL-17结合分子 在治疗增生性疾病，例如癌症并且特别是实体恶性增生疾病或者造血系统 恶性增生疾病中的用途。优选地，使用如PCT申请PCT/EP2005/008470(该申请通过引用而合 并入本文)中所z^开的IL-17结合分子，包括含有至少一个抗原结合位点 的IL-17结合分子，其包含具有至少一个免疫球蛋白重链可变区(VH)的抗原结合位点，该可变区含有依次的高变区CDR1、 CDR2和CDR3或者其 直接的CDR等价物，所述CDR1具有SEQ ID NO: 1 (N-Y-W-M-N)的氨 基酸序列， 所述 CDR2 具有 SEQ ID NO: 2 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G)的"^酸序列，所述CDR3具有 SEQ ID NO: 3 (D-Y匿Y誦D-I-L-T-D-Y國Y-I咖H-Y画W-Y-F画D-L)的^J^絲列。在优选的实施方案中，IL-17结合分子包含至少一个免疫球蛋白轻链 可变区(VO，该可变区含有依次的高变区CDR1， 、 CDR2，和CDR3，或 者其直接的CDR，等价物，所述的CDRl，具有SEQ ID NO: 4 (R-A画S画Q-S画V-S-S画S画Y-L-A)的^J^紗列，所述CDR2，具有SEQ ID NO: 5 (G-A-S-S-R-A-T)的^J^酸序列，以及所述的CDR3，具有SEQ ID NO: 6 (Q一Q-Y画G-S-S-P画C-T)的^J^紗列。在另一个优选的实施方案中，IL-17结合分子含有包含至少一个免疫 球蛋白重链可变区(VH)的抗原结合位点，该可变区含有依次的高变区 CDRl-x、CDR2-x和CDR3-x或者其直接的CDR-x等价物，所述的CDRl-x 具有SEQ ID NO: 11 (G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N)的氨基酸序列，所述 CDR2画x具有SEQ ID NO: 12 (A画I-N-Q-D画G-S誦E曙K隱Y曙Y)的^^絲列，以 及 所 述 CDR3-x 具 有 SEQ ID NO: 13 (C画V-R-D-Y-Y-D-I國L-T-D-Y陽Y-I画H-Y-W國Y-F- D國L-W-G)的^J^餅列。另夕卜，在优选的实施方案中，IL-17结合分子含有重链可变区(VH)和轻 链可变区(VO两者；所述IL-17结合分子含有至少一个抗原结合位点，该 抗原结合位点含有a) 免疫球蛋白重链可变区(Vu)，其含有依次的高变区CDR1、CDR2 和CDR3或者其直接的CDR等价物，所述CDRl具有SEQ ID NO:l的M酸序列，所述CDR2具有SEQ ID NO:2的M絲 列，以及所述CDR3具有SEQ ID NO:3的^J^酸序列；b) 免疫球蛋白轻链可变区(ViJ，其含有依次的高变区CDR1，、 CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等价物，所述CDR1，具有 SEQ ID NO:4的絲酸序列，所述CDR2，具有SEQ ID NO:5的M酸序列，以及所述CDR3，具有SEQ ID NO:6的M酸序列。 而且，IL-17结合分子也可以含有重链可变区(VH)和轻链可变区(VO 两者；所述IL-17结合分子包含至少一个抗原结合位点，该抗原结合位点 含有a) 免疫球蛋白重链可变区(VH)，其含有依次的高变区CDRl-x、 CDR2-x和CDR3-x或者其直接的CDR-x等价物，所述CDRl-x 具有SEQ ID NO:ll的M酸序列，所述CDR2-x具有SEQ ID NO:12的^J^酸序列，以及所述CDR3-x具有SEQ ID NO:13的b) 免疫球蛋白轻链可变区(VO，其含有依次的高变区CDR1，、 CDR2，和CDR3，或者其直接的CDR，等价物，所述CDR1，具有 SEQ ID NO:4的^J^酸序列，所述CDR2，具有SEQ ID NO:5的 M睃亭列，以及所述CDR3，具有SEQ ID NO:6的M酸序列。除非另有说明，本文所公开的任何的多肽链为具有以N末端开始，并 终于C末端的M酸序列。当抗原结合位点含有VH和VL结构域两者时， 这些结构域可以位于相同的多肽分子上，或者优选地，每个结构域可以各自位于不同的链上，VH结构域是免疫球蛋白重链或者其片段的一部分，并且VL结构域M疫球蛋白轻链或者其片段的一部分。"IL-17结合分子"是指任何单独地或者与其它分子结合地能够与 IL-17抗原结合的分子。结合反应可以通过标准的方法(定性试验)而被 证明，该标准方法包括例如用于确定IL-17与其受体结合所受到的抑制的 结合试验、竟争试验或生物试验，或者参照阴性对照测试的任何类型的结 合检测，在该阴性对照测试中使用属于相同的同种型但是具有无关特异性 的抗体，例如抗CD25抗体。抗原结合分子的实例包括由B细胞或者杂交瘤产生的抗体和嵌合的、 CDR-嫁接的或者人的抗体，或者它们的任何片段，例如F(ab，)2和Fab片 段，以及单链或者单结构域抗体。单链抗体由通过肽接头而共价地连接的抗体的重链和轻链可变区组成，该肽接头通常由10至30个氨基酸，优选由15至25个氨基酸组成。 因此，这样的结构不包含重链和轻链的恒定部分，并且小的肽间隔区被认 为将比完全的恒定部分具有较小的抗原性。"嵌合抗体，，指在该抗体中重 链或者轻链或者两者的恒定区是人源的，而重链和轻链两者的可变区为非 人(例如小鼠)源的，或者是人源的但却衍生自不同的人抗体。"CDR-嫁接的抗体"指这样的抗体，其中高变区(CDR)衍生自供体抗体，例如非 人(例如小鼠)抗体或者不同的人抗体，而免疫球蛋白其它部分(例如恒 定区和可变区的高度保守的部分，即构架区)的全部或者基本上全部衍生 自受体抗体，例如人源的抗体。然而，CDR-嫁接的抗体在构架区可以含有 供体序列的少量氨基酸，例如在邻接高变区的构架区的部分中含有。"人 抗体，，指这样的抗体，其中重链和轻链两者的恒定区^可变区都是人源的， 或者基本上与人源的序列相同，但不必来自相同的抗体，并且包括由小鼠 产生的抗体，其中在该小鼠中小鼠的免疫球蛋白可变区和恒定区部分的基 因已被它们的人类对应物所置换，例如见EP 0546073 Bl、 USP 5545806本文档来自技高网...
【技术保护点】
ＩＬ－１７结合分子在制备用于治疗实体恶性增生性疾病或者造血系统增生性疾病的药物中的用途，其中该ＩＬ－１７结合分子能够以小于５ｎＭ的浓度抑制５０％的１ｎＭ人ＩＬ－１７的活性，所述抑制活性基于ｈｕ－ＩＬ－１７在人皮肤成纤维细胞中诱导的ＩＬ－６生产进行测量。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M科勒曼，FE迪帕多瓦，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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